深度解读ICH Q13指南：过程分析技术（PAT）与工艺模型
2025-03-31 来源:本站 点击次数:325
原创 BioAces 浚真生命科学
2004年，美国FDA发布了过程分析技术（Process Analytical Technology, PAT）指导原则，鼓励制药企业在生产过程中实施实时监控。然而传统自动化技术长期受限于数据处理能力弱、复杂模式识别困难、动态响应滞后及高成本低扩展性等问题。当前，在生物制造4.0的时代背景下，人工智能技术取得的突破性进展，结合先进的高精度传感器技术与边缘计算等基础设施的完善，为推进PAT的实践应用开辟了新路径。这种数智化系统通过深度学习实现海量数据特征提取、强化学习驱动动态环境自主决策、数字孪生构建虚实交互的预测优化体系，结合多模态学习与迁移学习打破领域壁垒，系统性降低人为操作偏差风险及生产成本。
图片来源: 【1】
解读ICH Q8至Q13指南
过程分析技术（ PAT）作为质量监管的关键工具，其发展进程始终与国际监管框架革新保持同步。国际人用药品注册技术协调会（ICH）发布的ICH Q8至ICH Q13系列指南，共同构建起"质量源于设计（QbD）"理念下的PAT技术实施路径。
关于ICH Q8- ICH Q12指南
ICH Q13指南
ICH Q13（《原料药与制剂的连续制造》，2023年2月正式生效）是国际药品监管机构（FDA、EMA、PMDA等）共同制定的指南，旨在规范连续制造（Continuous Manufacturing, CM）在制药行业的应用，以应对制药行业技术革新与监管标准全球化的双重需求。
ICH Q13指南：五大关键点
ICH Q13 指南：首度提出“工艺模型”
在ICH Q13框架中，创新型提出“工艺模型”（Process Model）这一关键概念，用于描述、预测和控制连续制造过程的数学或统计模型，通常基于质量平衡、动力学、传质/传热原理等建立，以支持连续制造的设计、控制和优化。工艺模型其核心作用是：预测产品质量（如关键质量属性，CQAs）、优化工艺参数（如流速、温度、反应时间）、支持实时放行测试（RTRT），减少传统离线检测的延迟。
（1）科学方法-工艺模型
工艺模型可用于开发连续制造（CM）流程或作为商业化生产控制策略（包括分流策略）的组成部分。工艺模型还可用于实时预测质量属性，从而实现及时工艺调整以维持受控状态。在开发阶段，工艺模型可通过阐明输入（如工艺参数、物料属性）与输出（如产品质量属性）之间的关联关系，支持设计空间的建立。工艺模型能加深工艺理解并减少实验研究次数。关于模型的一般考量（包括模型影响对验证要求的启示）。【2】针对连续制造（CM）应用，需额外考量以下方面：
工艺模型需针对系统设计与配置及相关物料属性进行定制化开发。
模型开发需理解基础模型假设（如活塞流系统与混合流系统）及其适用条件。风险评估、科学依据和相关数据将指导模型输入的选择与模型构建。基于敏感性分析等适当方法确定影响模型性能的关键输入参数至关重要。
模型性能取决于数学结构及输入数据质量（如噪声、数据变异性）等因素。在设定模型性能验收标准时，需综合考虑模型的预期用途，以及用于量化实验测量与模型预测不确定性的统计方法。
模型验证应基于预定验收标准，采用统计学合理的方法评估模型对预期用途的适用性。验证活动重点在于证明基础模型假设的合理性，以及对模型敏感性、不确定性和参考方法理解程度的充分性。【3】
商业化生产中，需建立模型性能的日常维护与监控机制，尤其需关注可能影响模型的变异因素和工艺变更（如输入物料变更、工艺参数变更）。通过评估模型变更影响（如模型性能优化、用途变更、基础假设变更），结合模型开发范围和验证标准进行风险评估，可实现模型全生命周期的高效管理。根据变更幅度及其对模型性能的影响，可能需重新开发并验证模型。
（2）监管要求-工艺模型
申报资料中提供的模型开发、验证及生命周期维护的详细程度应与模型类型和影响等级相匹配。工艺模型需针对所定义系统（如设备、布局、连接方式）进行专门化开发。支持商业化生产所用模型的相关信息应在现场检查时可供查阅，并保存于生产场地或可即时调取。关于工艺模型的监管要求。【4】
PAT与工艺模型协同作用
在ICH Q13框架下，连续制造（CM）的核心是工艺模型与过程分析技术（PAT)，两者在生产过程中协同作用，共同支持实时质量控制与工艺优化。
ICH Q13的发布标志着连续制造（CM）从技术探索正式升级为全球标准化的生产模式。随着人工智能与数字孪生技术的导入及监管指南对过程分析技术（PAT）要求的全面实施，连续制造（CM）将加速成为行业主流，推动生物制药生产向智能化、连续化与合规化的新纪元迈进，助力企业提升药品质量与生产效率，为患者提供更安全创新疗法。
参考文献：
[1]Gadsby, M. (2021) PHARMA PRODUCTION COULD DOUBLE RIGHT NOW – USING ITS EXISTING MANUFACTURING FOOTPRINT… BioPharma Asia, 10(2).
[2]ICH-Endorsed Guide for ICH Q8/Q9/Q10 Implementation.
[3]Q13 on continuous manufacturing of drug substances and drug products EMA/6401/2023 Page 10/43.
[4]ICH Endorsed Guide for ICH Q8/Q9/Q10 Implementation for regulatory expectations on process models.
2004年，美国FDA发布了过程分析技术（Process Analytical Technology, PAT）指导原则，鼓励制药企业在生产过程中实施实时监控。然而传统自动化技术长期受限于数据处理能力弱、复杂模式识别困难、动态响应滞后及高成本低扩展性等问题。当前，在生物制造4.0的时代背景下，人工智能技术取得的突破性进展，结合先进的高精度传感器技术与边缘计算等基础设施的完善，为推进PAT的实践应用开辟了新路径。这种数智化系统通过深度学习实现海量数据特征提取、强化学习驱动动态环境自主决策、数字孪生构建虚实交互的预测优化体系，结合多模态学习与迁移学习打破领域壁垒，系统性降低人为操作偏差风险及生产成本。
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过程分析技术（ PAT）作为质量监管的关键工具，其发展进程始终与国际监管框架革新保持同步。国际人用药品注册技术协调会（ICH）发布的ICH Q8至ICH Q13系列指南，共同构建起"质量源于设计（QbD）"理念下的PAT技术实施路径。
关于ICH Q8- ICH Q12指南
ICH Q13指南
ICH Q13（《原料药与制剂的连续制造》，2023年2月正式生效）是国际药品监管机构（FDA、EMA、PMDA等）共同制定的指南，旨在规范连续制造（Continuous Manufacturing, CM）在制药行业的应用，以应对制药行业技术革新与监管标准全球化的双重需求。
ICH Q13指南：五大关键点
ICH Q13 指南：首度提出“工艺模型”
在ICH Q13框架中，创新型提出“工艺模型”（Process Model）这一关键概念，用于描述、预测和控制连续制造过程的数学或统计模型，通常基于质量平衡、动力学、传质/传热原理等建立，以支持连续制造的设计、控制和优化。工艺模型其核心作用是：预测产品质量（如关键质量属性，CQAs）、优化工艺参数（如流速、温度、反应时间）、支持实时放行测试（RTRT），减少传统离线检测的延迟。
（1）科学方法-工艺模型
工艺模型可用于开发连续制造（CM）流程或作为商业化生产控制策略（包括分流策略）的组成部分。工艺模型还可用于实时预测质量属性，从而实现及时工艺调整以维持受控状态。在开发阶段，工艺模型可通过阐明输入（如工艺参数、物料属性）与输出（如产品质量属性）之间的关联关系，支持设计空间的建立。工艺模型能加深工艺理解并减少实验研究次数。关于模型的一般考量（包括模型影响对验证要求的启示）。【2】针对连续制造（CM）应用，需额外考量以下方面：
工艺模型需针对系统设计与配置及相关物料属性进行定制化开发。
模型开发需理解基础模型假设（如活塞流系统与混合流系统）及其适用条件。风险评估、科学依据和相关数据将指导模型输入的选择与模型构建。基于敏感性分析等适当方法确定影响模型性能的关键输入参数至关重要。
模型性能取决于数学结构及输入数据质量（如噪声、数据变异性）等因素。在设定模型性能验收标准时，需综合考虑模型的预期用途，以及用于量化实验测量与模型预测不确定性的统计方法。
模型验证应基于预定验收标准，采用统计学合理的方法评估模型对预期用途的适用性。验证活动重点在于证明基础模型假设的合理性，以及对模型敏感性、不确定性和参考方法理解程度的充分性。【3】
商业化生产中，需建立模型性能的日常维护与监控机制，尤其需关注可能影响模型的变异因素和工艺变更（如输入物料变更、工艺参数变更）。通过评估模型变更影响（如模型性能优化、用途变更、基础假设变更），结合模型开发范围和验证标准进行风险评估，可实现模型全生命周期的高效管理。根据变更幅度及其对模型性能的影响，可能需重新开发并验证模型。
（2）监管要求-工艺模型
申报资料中提供的模型开发、验证及生命周期维护的详细程度应与模型类型和影响等级相匹配。工艺模型需针对所定义系统（如设备、布局、连接方式）进行专门化开发。支持商业化生产所用模型的相关信息应在现场检查时可供查阅，并保存于生产场地或可即时调取。关于工艺模型的监管要求。【4】
PAT与工艺模型协同作用
在ICH Q13框架下，连续制造（CM）的核心是工艺模型与过程分析技术（PAT)，两者在生产过程中协同作用，共同支持实时质量控制与工艺优化。
参考文献：
[1]Gadsby, M. (2021) PHARMA PRODUCTION COULD DOUBLE RIGHT NOW – USING ITS EXISTING MANUFACTURING FOOTPRINT… BioPharma Asia, 10(2).
[2]ICH-Endorsed Guide for ICH Q8/Q9/Q10 Implementation.
[3]Q13 on continuous manufacturing of drug substances and drug products EMA/6401/2023 Page 10/43.
[4]ICH Endorsed Guide for ICH Q8/Q9/Q10 Implementation for regulatory expectations on process models.
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