来源：J Control Release

近期，复旦大学药学院陆伟跃教授团队在《Journal of Controlled Release》期刊2023年第354期上以题为”Influence of lung cancer model characteristics on tumor targeting behavior of nanodrugs”发表了研究型论文。

自20世纪80年代肿瘤组织的高通透和滞留（EPR）效应提出以来，抗肿瘤纳米药物领域得到了飞速发展。截至目前，已有多个纳米药物被批准用于临床肿瘤治疗，且已上市产品均为基于EPR效应的被动靶向纳米药物[1]。然而，越来越多证据表明，已上市抗肿瘤纳米药物在大部分临床实体肿瘤治疗中与同剂量普通制剂相比未展现出明显优效，许多纳米药物在动物肿瘤模型中展示出优异的抗肿瘤疗效却在临床试验中因疗效不佳而失败，EPR效应的临床有效性受到质疑[2, 3]。

纳米药物在小鼠肿瘤模型与临床人体肿瘤间的疗效差距引发了作者对肿瘤模型差异的关注。相比于临床人体肿瘤，实验室常用的小鼠肿瘤模型通常具有成瘤速度快、体积大、多位于皮下非原发部位的特点[4, 5]，但受制于人体实验伦理原则和临床肿瘤的个体化差异，这些肿瘤模型差异对纳米药物疗效的具体影响仍不清晰。明确为何在小鼠肿瘤模型中疗效显著的纳米药物难以在临床人体肿瘤中发挥同等疗效，尽量缩小纳米药物在临床前研究和临床试验间的疗效差距，对实现其临床转化的最终目标至关重要。

基于以上问题，该研究以高发病率和死亡率的肺癌为研究对象，以肿瘤的生长速度、体积和位置差异为主要分析因素，聚焦于 EPR 效应所描述的血-肿瘤转运过程，探索了不同生长特性肿瘤的血管生理特征及其对纳米药物靶向行为的影响，并在不同小鼠肺癌模型中进行了纳米药物靶向策略对比和体内药效验证（图1）。

图1. 纳米药物在不同肿瘤生长速度、体积和位置肺癌模型小鼠中的靶向行为分析示意图

该研究发现，在相同接种条件下，人源肺癌细胞在小鼠皮下的生长速度明显快于在小鼠原位（肺），且被动靶向纳米药物在不同生长速度、体积和位置肺癌模型小鼠中的肿瘤平均蓄积量存在明显差异。为了探究纳米药物在肿瘤组织蓄积差异的产生原因，该研究对不同生长特性肿瘤的血管病理生理特征及其导致的纳米药物肿瘤靶向行为进行了深入研究，并通过多重梯度归一化计算，比较了不同生长特性肿瘤模型中影响纳米药物肿瘤靶向因素。结果表明，生长速度越快、体积越大的肿瘤，纳米药物通过EPR效应所描述的细胞旁路途径进入肿瘤组织的量越多；原位肿瘤血管丰富，但内皮细胞连接紧密，细胞旁路和跨细胞转运活性较低，导致纳米药物难以通过被动靶向策略蓄积于肿瘤组织（图2）。

图2. 不同肺癌模型小鼠中影响被动靶向纳米药物肿瘤蓄积的各因素对比，包括血管密度、单位血管细胞旁路转运量和单位血管跨细胞转运量

该研究进一步从纳米药物设计角度出发，探索了不同靶向策略纳米药物在不同肿瘤模型小鼠体内的生物分布和药效。结果表明，基于被动靶向策略的纳米药物在皮下荷瘤小鼠中展示出良好的抗肿瘤效果，却在原位荷瘤小鼠中明显疗效不佳；赋予纳米药物肿瘤新生血管-肿瘤细胞序贯靶向能力后，虽然在皮下荷瘤小鼠中疗效提高不明显，却在原位荷瘤小鼠中显著提高了纳米药物的抗肿瘤作用（图3）。

图3. 不同靶向策略纳米药物分别在A549（上）和PC9（下）皮下和原位荷瘤小鼠体内的药效结果

此外，纳米药物的体内药效与肿瘤的生理特征密切相关，快速生长皮下肿瘤的内部致密区域和部分原位肿瘤的强侵袭性均会明显降低纳米药物的疗效。

该研究结果提示，肿瘤的生长速度、体积和位置均会影响其血管病理生理特征，进而对纳米药物的肿瘤靶向和药效产生影响，使用生长速度过快或体积过大的小鼠皮下肿瘤模型会明显夸大纳米药物的被动靶向效应。根据第八版肺癌TNM分期标准，临床人体肺癌从T3期到T4期的肿瘤直径界限为7cm，即肿瘤体积不超过171.5 cm3，若患者按70 kg计，其肿瘤体积仅相当于22 g小鼠的54 mm3大小肿瘤（图4）。因此，对于临床前研究所使用的动物肿瘤模型是否符合临床人体肿瘤实际情况应该进行更多的思考与验证，对于纳米药物的肿瘤靶向策略也应根据临床肿瘤生理特征进行更加细致的划分和选用。

图4. 人体肿瘤与小鼠肿瘤在相同肿瘤体积-体重比下的对比示意图

研究亮点

1、肿瘤的高通透和滞留（EPR）效应在不同小鼠肿瘤模型中存在差异；

2、不同生长特性的小鼠肿瘤具有不同的血管病理生理特征，其影响纳米药物的肿瘤靶向行为和药效结果；

3、纳米药物的靶向策略应该根据肿瘤血管的病理生理特征设计，使其治疗效果更加接近实际情况，有利于实现临床转化。

文章信息

Volume 354, February 2023, Pages 538-553

https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2023.01.026

作者信息

第一作者：

许卫霞，复旦大学2019级药剂学博士研究生，研究方向为药物靶向策略及其给药系统。

通讯作者：

陆伟跃，药剂学博士，复旦大学二级教授，博士生导师，智能化递药教育部及全军重点实验室首任主任，973项目首席科学家，全国百篇优秀博士学位论文指导教师，享受国务院政府特殊津贴。兼任中国药学会常务理事、战略发展委员会委员、学术工作委员会委员、药剂专委会主任委员、纳米药物专委会委员，中国抗癌协会纳米肿瘤学专委会委员，国家药品注册审评专家咨询委员会委员等。主要从事药物靶向策略及新型递药系统研究，开展靶向递药系统基础研究与临床转化。

【参考资料】

[1] I. de Lazaro, et al, Obstacles and opportunities in a forward vision for cancer nanomedicine, Nat Mater, 20 (2021) 1469-1479.

[2] H. He, et al, Survey of Clinical Translation of Cancer Nanomedicines-Lessons Learned from Successes and Failures, Acc. Chem. Res., 52 (2019) 2445-2461.

[3] S. Sindhwani,et al, The entry of nanoparticles into solid tumours, Nature Materials, 19 (2020) 566-575.

[4] C.R. Ireson, et al, The role of mouse tumour models in the discovery and development of anticancer drugs, Br. J. Cancer, 121 (2019) 101-108.

[5] S.K. Golombek,et al, Tumor targeting via EPR: Strategies to enhance patient responses, Adv Drug Deliv Rev, 130 (2018) 17-38.