2025年5月12日中国科学院深圳先进技术研究院朱英杰课题组在Nature neuroscience上发表文章揭示了社会等级通过中脑-边缘多巴胺通路和中脑-皮质多巴胺通路差异性调控药物成瘾行为。

1、甲基苯丙胺引起多巴胺释放具有社会地位的差异性
研究人员通过钻管实验筛选出高社会等级地位和低社会等级大鼠，在甲基苯丙胺自身给药实验中低社会等级大鼠觅药行为逐渐增多，冒险行为增多，高社会等级大鼠觅药行为较少，这两组小鼠的糖水消耗并不存在差异。在腹腔注射甲基苯丙胺后低社会等级大鼠表现出过度活动，而高社会等级大鼠自发活动相对较低。在甲基苯丙胺诱导的条件性位置偏好实验中低社会等级大鼠表现强烈的位置偏好，而高社会等级大鼠这一效应较弱，表明低社会等级大鼠更容易出现甲基苯丙胺成瘾行为。

光纤钙成像记录系统发现，与高等级小鼠相比，低剂量（0.1 mg/ kg)和高剂量（0.3 mg/ kg)甲基苯丙胺均可显著引起低等级小鼠NAc脑区多巴胺释放增加。高剂量甲基苯丙胺可显著引起低等级小鼠mFC脑区多巴胺释放增加,低剂量甲基苯丙胺并不引起增加。糖水溶液和尾巴刺激均不引起高等级和低等级小鼠NAc脑区和mFC脑区多巴胺释放的变化。

图1、甲基苯丙胺引起多巴胺释放具有社会地位的差异性

2、高社会等级动物中脑-边缘多巴胺功能减弱，中脑-皮质多巴胺功能增强
进一步通过伏安法检测发现接受电刺激后低等级小鼠NAc脑区多巴胺释放量是高等级小鼠的两倍。多巴胺能投射增多或多巴胺神经元活性增加或多巴胺合成、重摄取增多等均可引起多巴胺释放增加。然而，低、高等级小鼠NAc脑区多巴胺能投射、多巴胺神经元放电活动均无差异。与低等级小鼠相比，高等级小鼠NAc脑区酪氨酸羟化酶（负责多巴胺合成的限速酶）磷酸化水平降低、囊泡单胺转运蛋白2（负责将多巴胺转运到突触囊泡）蛋白水平也减少，多巴胺转运体磷酸化水平也降低，表明高等级小鼠NAc脑区多巴胺合成减少，转运减少，重摄取也减少。

有意思的是，伏安法检测发现接受电刺激后高等级小鼠mPFC脑区多巴胺释放量比低等级小鼠更多。低、高等级小鼠mPFC脑区酪氨酸羟化酶磷酸化水平、囊泡单胺转运蛋白2、多巴胺转运体磷酸化水平均无差异。与低等级小鼠相比，高等级小鼠mPFC脑区亚区PrL区域多巴胺能投射密度增多。

低等级小鼠NAc脑区注射信号调节激酶抑制剂降低多巴胺转运体磷酸化水平，可显著降低甲基苯丙胺觅药行为。增加高等级小鼠NAc脑区多巴胺转运体磷酸化水平并不影响甲基苯丙胺觅药行为，但光激活VTA→NAc环路可促进高等级小鼠觅药行为。光激活低等级小鼠VTA→mPFC环路后可增加其胜利概率，提高社会等级，在甲基苯丙胺自身给药实验中觅药行为减少。

图2、高社会等级动物中脑-边缘多巴胺功能减弱，中脑-皮质多巴胺功能增强

3、胜利经历重塑中脑-边缘和中脑-皮质多巴胺通路抑制成瘾行为
为进一步证实社会等级地位影响甲基苯丙胺觅药行为，研究人员利用强迫性胜败实验方案，将钻管实验的一侧堵住，强迫低等级大鼠只能前进，通过不断训练低等级大鼠战胜高等级大鼠的概率增多，社会等级也发生改变。原先低等级大鼠转变成高等级大鼠后NAc脑区多巴胺转运体磷酸化水平降低，甲基苯丙胺引起的多巴胺释放显著减少，并引起甲基苯丙胺觅药行为减少，原先高等级大鼠转变成低等级大鼠后甲基苯丙胺引起的NAc脑区多巴胺释放显著增多，甲基苯丙胺觅药行为显著增多。
 

图3、胜利经历重塑中脑-边缘多巴胺和中脑-皮质多巴胺通路抑制成瘾行为

总结：
本文揭示了高社会等级动物存在成瘾抵抗性、低社会等级动物存在成瘾敏感性的机制：高社会等级动物mPFC脑区多巴胺能投射密度增多，多巴胺释放增多(中脑-皮层多巴胺功能增强)，NAc脑区多巴胺释放减弱(中脑-边缘多巴胺功能减弱)，引起成瘾抵抗性；低社会等级动物mPFC脑区多巴胺能投射密度较低，多巴胺释放减少(中脑-皮层多巴胺功能减弱)，NAc脑区多巴胺释放增多(中脑-边缘多巴胺功能增强)，引起成瘾敏感性。

参考文献：Deng, X., Xu, W., Liu, Y. et al. Social rank modulates methamphetamine-seeking in dominant and subordinate male rodents via distinct dopaminergic pathways. Nat Neurosci (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-025-01951-0

创作声明：本文是在原英文文献基础上进行解读，存在观点偏向性，仅作分享，请参考原文深入学习

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