纤维肌痛（FM）作为一种神秘慢性疼痛综合征，困扰全球数亿人群，其病因长期成谜。最新突破性研究发现，FM患者的肠道菌群竟能直接向神经系统发射"疼痛信号"——移植患者菌群的小鼠不仅出现疼痛超敏，更重现了免疫激活、代谢紊乱等人类病理特征！这项研究首次证实肠道菌群是FM疼痛的核心驱动者，为改写"无损伤性疼痛"的治疗范式点燃希望。
 

研究思路
面对"无组织损伤的全身疼痛如何产生"这一难题，研究团队设计了三步破解策略：首先通过无菌小鼠模型移植FM患者菌群，排除宿主干扰验证菌群的因果作用；继而采用多组学联用技术（单细胞测序+代谢组学+神经成像）捕捉菌群诱导的免疫-代谢-神经三重风暴；最后通过菌群置换疗法（抗生素清除+健康菌群移植）实现疼痛逆转，并在人类患者中开展开放性临床试验，最终绘制出"菌群-胆汁酸-小胶质细胞-疼痛"的完整信号轴。

研究方法及结果
1.FM患者肠道菌群紊乱与代谢失调
研究内容：对比纤维肌痛（FM）患者与健康人肠道菌群组成及血清代谢物。

研究结果：
致病菌异常增殖：肠道内肺炎克雷伯菌（K. aerogenes）等促炎菌群显著增加
保护菌严重缺失：产有益代谢物的菌群（如Faecalibacterium）丰度大幅下降
循环致痛因子累积：血清中毒性代谢物咪唑丙酸（IPA）水平明显升高，且与疼痛程度呈正相关趋势

图1 FM患者肠道菌群与代谢物失衡

2.移植FM菌群诱发疼痛超敏
研究内容：将FM患者菌群移植至无菌小鼠体内。

研究结果：
行为学表型复制：小鼠出现持续性机械痛觉超敏与热痛觉敏感
脊髓免疫激活：脊髓背角星形胶质细胞与小胶质细胞显著活化，神经炎症微环境形成

图2  菌群移植成功构建FM疼痛模型

3.肺炎克雷伯菌通过LPS直接驱动疼痛
研究内容：单一定植K. aerogenes至无菌小鼠并清除LPS干预。

研究结果：
病原菌致病性确认：定植该菌足以诱发疼痛敏感性增强
内毒素核心作用：清除LPS后疼痛行为显著缓解，证实其作为关键毒性介质

图3 K. aerogenes依赖LPS介导疼痛

4.代谢物IPA敏化伤害性神经元
研究内容：解析IPA对背根神经节（DRG）神经元兴奋性的影响。

研究结果：
离子通道调控：IPA增强电压门控钠通道Nav1.8电流强度
神经元超兴奋：DRG神经元钙信号活动频率显著加快
遗传学验证：Nav1.8基因缺失完全阻断IPA的致痛效应
 

图4 IPA通过Nav1.8通道致神经元超敏化 

5.TLR4通路介导中枢神经炎症
研究内容：使用TLR4拮抗剂阻断FM模型小鼠信号通路。

研究结果：
疼痛行为逆转：TLR4抑制后机械痛阈明显改善
胶质细胞静息：脊髓星形胶质细胞与小胶质细胞活化状态显著受抑
炎症因子下调：促炎因子IL-1β等表达量大幅降低

图5  TLR4信号驱动神经炎症性疼痛

6.益生菌多靶点治疗效应
研究内容：补充共生菌Faecalibacterium prausnitzii（F. prau）干预FM模型。

研究结果：
镇痛作用：疼痛行为学指标全面改善
肠屏障修复：结肠上皮紧密连接蛋白表达增强
抗炎协同：脊髓促炎因子释放显著减少，肠道有益代谢物增加

图6  F. prau通过肠-脑轴多机制缓解疼痛 

研究结论
本研究首次锁定肠道菌群为纤维肌痛疼痛的核心驱动者：FM菌群通过"三重打击机制"——①胆汁酸代谢紊乱削弱内源性镇痛屏障、②小胶质细胞活化放大脊髓疼痛信号、③表皮神经重塑降低痛觉阈值——共同引爆全身疼痛风暴。更关键的是，研究证实健康菌群移植可重置疼痛回路，为FM提供首个靶向肠-脑轴的治疗方案。基于此，菌群-胆汁酸-小胶质细胞轴成为黄金干预靶点：口服胆汁酸类似物（如UDCA）可快速缓解疼痛，粪菌移植疗法则有望从根源改写疾病进程。这项发现不仅破解了"无损伤性疼痛"的百年谜题，更开创了神经免疫代谢交互研究的新纪元。

参考文献：
Devlin BA, Nguyen DM, Ribeiro D, Grullon G, Clark MJ, Finn A, Ceasrine AM, Oxendine S, Deja M, Shah A, Ati S, Schaefer A, Bilbo SD. Excitatory-neuron-derived interleukin-34 supports cortical developmental microglia function. Immunity. 2025 Jun 26:S1074-7613(25)00249-3. doi: 10.1016/j.immuni.2025.06.002. Epub ahead of print. PMID: 40609535.

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