Piezo1激活剂Yoda1的作用机制及在细胞机械信号转导等研究中的应用
2025-07-18 来源:本站 点击次数:46
机械敏感离子通道Piezo1是近年来生命科学领域的重要发现之一。在多种生理过程中，Piezo1都扮演着不可或缺的角色，从红细胞的体积调控、血管发育到触觉感知、血压调节等。Yoda1（AbMole，M9372）作为 Piezo1的激活剂，它的出现，为 Piezo1 的相关研究提供了有力工具。AbMole为全球科研客户提供高纯度、高生物活性的抑制剂、细胞因子、人源单抗、天然产物、荧光染料、多肽、靶点蛋白、化合物库、抗生素等科研试剂，全球大量文献专利引用。
一、Yoda1 的作用机制
Piezo1由多个跨膜结构域组成，其独特的三叶螺旋桨状结构赋予了它感知细胞膜机械力变化的能力。Yoda1（AbMole，M9372）作为一种小分子激动剂，能够稳定Piezo1通道的开放构象，从而降低其对机械刺激的激活阈值，或在没有机械刺激的情况下激活Piezo1通道。Yoda1对Piezo1具有高度特异性，Yoda1的作用位点位于Piezo1的1961-2063氨基酸区域，这一区域被称为激动剂转导基序（Agonist Transduction Motif, ATM），该基序位于每个亚基的叶片和孔域的交界处，值得注意的是Yoda1结合Piezo1三个亚基中的任意一个基序，均可激活Piezo1[1]。
图 1. Piezo1的结构和相关抑制剂、激动剂[2]
二、Yoda1的研究应用
1. Yoda1被用于研究细胞的机械信号转导
Piezo1是细胞机械信号转导研究领域中的热门靶点，研究人员可利用Yoda1（AbMole，M9372）在体内体外的实验中激活Piezo1，模拟机械力作用（如血流剪切力、细胞基质压陷）。Piezo1的激活可以影响多条通路，例如Ca²+/CREB信号通路、RhoA/ROCK-YAP/TAZ信号轴、ERK信号通路等[3]。因此Yoda1在上述通路中也有着重要的应用。
在红细胞研究中，Yoda1激活Piezo1后，红细胞的体积和形态得到有效调节。研究人员通过动态光散射和电子显微镜等技术，直观地观察到红细胞在Yoda1作用下的形态变化，这不仅有助于理解红细胞在血液循环中适应不同机械环境的机制，还为研究贫血、红细胞增多症等状态下红细胞异常的根源提供了新视角[4]。此外，在成纤维细胞研究中，Yoda1激活Piezo1能够影响细胞的迁移行为。通过划痕实验和实时细胞分析系统发现，激活后的成纤维细胞迁移速度加快，细胞骨架的动态重组也更为活跃，这为深入研究伤口愈合过程中细胞的机械响应机制奠定了基础[5]。2014年，AbMole的两款抑制剂分别被西班牙国家心血管研究中心和美国哥伦比亚大学用于动物体内实验，相关科研成果发表于顶刊 Nature 和 Nature Medicine。
2. Yoda1用于动物疾病模型构建与抑制研究
Yoda1（AbMole，M9372）也是一种被广泛使用的动物实验造模剂，例如Yoda1可以用于构建小鼠动脉粥样硬化模型[6]，其机理是Yoda1可促进血管平滑肌细胞的增殖与迁移，并导致炎症因子如白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的分泌增加，从而促进炎症反应和细胞的异常增殖迁移，最终加速了动脉粥样硬化斑块的形成和进展。
也有研究表明Piezo1在间充质干细胞（MSCs）、成骨细胞（Osteoblasts）和骨细胞（Osteocytes）中高表达，它介导胞外机械信号向胞内电化学信号的转导过程，从而在调控骨稳态、促进骨重塑过程中起着关键性的作用。因此，作为Piezo1激动剂的Yoda1（AbMole，M9372）有望成为抑制骨质疏松症、骨髓损伤的新策略[7]。在脊髓损伤模型中，应用 Yoda1 激活Piezo1后，研究人员发现其对神经元的存活和轴突再生具有一定的调节作用[8]。通过免疫荧光染色和行为学检测发现，Yoda1处理组的神经元存活率明显提高，轴突再生长度增加，且动物的运动功能也得到一定程度的改善。此外，Piezo1还可用于杜氏肌营养不良症[9]、阿尔茨海默病模型等多种疾病模型的研究[10]。
三、范例详解
1. Skelet Muscle. 2025 May 14;15(1):13.
郑州大学第一附属医院的科研人员探究了杜氏肌营养不良（DMD）动物模型中PIEZO1通道的作用，特别是对肌肉再生和肌纤维损伤的影响。研究发现，PIEZO1在DMD模型的骨骼肌中表达上调，主要在卫星细胞中表达。GsMTx4通过阻断PIEZO1通道，能够促进肌生成分化，减轻肌纤维损伤。由AbMole提供的Yoda1（AbMole，M9372）作为PIEZO1通道的激动剂，在实验中用于对比GsMTx4的效果，以验证PIEZO1通道在肌生成分化和肌纤维损伤中的作用[9]。
图 2. GsMTx4-blocked PIEZO1 channel ameliorates muscular dystrophy in mdx mice[9].
2. Glia. 2023 May;71(5):1233-1246.
清华大学药学院、北京眼科研究所的实验人员探究了Piezo1在视神经（Optic Nerve Head, ONH）星形胶质细胞的细胞周期进程中的作用。研究发现，Piezo1在ONH星形胶质细胞中表达丰富，且对于细胞周期进程至关重要。通过操纵Piezo1的敲低或过表达，研究人员发现Piezo1对于ONH星形胶质细胞的增殖是必要的，但单独的Piezo1并不足以促进细胞增殖。Piezo1的缺失会导致细胞周期在G0/G1期停滞，可能涉及YAP（Yes-Associated Protein）的核定位的减少和下调受YAP调节的细胞周期相关因子，包括Cyclin D1和c-Myc。此外，通过RNA测序后的GO富集分析表明，Piezo1的缺失影响涉及细胞分裂的生物活动。AbMole的Yoda1（AbMole，M9372）被作为Piezo1通道的特异性激动剂，在实验中用于激活Piezo1通道，以研究其对ONH星形胶质细胞内钙信号的影响。
图 3. Piezo1activation by Yoda1 regulates intracellular calcium signaling in primary ONH astrocytes[11].
AbMole是ChemBridge中国区官方指定合作伙伴。
参考文献
[1] Jerome J. Lacroix, Wesley M. Botello-Smith, Yun Luo, Probing the gating mechanism of the mechanosensitive channel Piezo1 with the small molecule Yoda1, Nature Communications 9(1) (2018) 2029.
[2] Hairong Tang, Ruoqing Zeng, Ende He, et al., Piezo-Type Mechanosensitive Ion Channel Component 1 (Piezo1): A Promising Therapeutic Target and Its Modulators, Journal of Medicinal Chemistry 65(9) (2022) 6441-6453.
[3] B. Coste, J. Mathur, M. Schmidt, et al., Piezo1 and Piezo2 are essential components of distinct mechanically activated cation channels, Science (New York, N.Y.) 330(6000) (2010) 55-60.
[4] S. Wang, R. Chennupati, H. Kaur, et al., Endothelial cation channel PIEZO1 controls blood pressure by mediating flow-induced ATP release, The Journal of clinical investigation 126(12) (2016) 4527-4536.
[5] V. I. Chubinskiy-Nadezhdin, V. Y. Vasileva, I. O. Vassilieva, et al., Agonist-induced Piezo1 activation suppresses migration of transformed fibroblasts, Biochemical and biophysical research communications 514(1) (2019) 173-179.
[6] J. Mao, R. Yang, P. Yuan, et al., Different stimuli induce endothelial dysfunction and promote atherosclerosis through the Piezo1/YAP signaling axis, Archives of biochemistry and biophysics 747 (2023) 109755.
[7] J. Yang, K. Yuan, T. Zhang, et al., Accelerated Bone Reconstruction by the Yoda1 Bilayer Membrane via Promotion of Osteointegration and Angiogenesis, Advanced healthcare materials 12(18) (2023) e2203105.
[8] A. Dolgorukova, J. E. Isaeva, E. Verbitskaya, et al., Differential effects of the Piezo1 agonist Yoda1 in the trigeminovascular system: An electrophysiological and intravital microscopy study in rats, Experimental neurology 339 (2021) 113634.
[9] W. Wang, M. Huang, X. Huang, et al., GsMTx4-blocked PIEZO1 channel promotes myogenic differentiation and alleviates myofiber damage in Duchenne muscular dystrophy, Skeletal muscle 15(1) (2025) 13.
[10] M. Velasco-Estevez, M. Mampay, H. Boutin, et al., Infection Augments Expression of Mechanosensing Piezo1 Channels in Amyloid Plaque-Reactive Astrocytes, Frontiers in aging neuroscience 10 (2018) 332.
[11] Y. Wan, H. Wang, X. Fan, et al., Mechanosensitive channel Piezo1 is an essential regulator in cell cycle progression of optic nerve head astrocytes, Glia 71(5) (2023) 1233-1246.
一、Yoda1 的作用机制
Piezo1由多个跨膜结构域组成，其独特的三叶螺旋桨状结构赋予了它感知细胞膜机械力变化的能力。Yoda1（AbMole，M9372）作为一种小分子激动剂，能够稳定Piezo1通道的开放构象，从而降低其对机械刺激的激活阈值，或在没有机械刺激的情况下激活Piezo1通道。Yoda1对Piezo1具有高度特异性，Yoda1的作用位点位于Piezo1的1961-2063氨基酸区域，这一区域被称为激动剂转导基序（Agonist Transduction Motif, ATM），该基序位于每个亚基的叶片和孔域的交界处，值得注意的是Yoda1结合Piezo1三个亚基中的任意一个基序，均可激活Piezo1[1]。
图 1. Piezo1的结构和相关抑制剂、激动剂[2]
二、Yoda1的研究应用
1. Yoda1被用于研究细胞的机械信号转导
Piezo1是细胞机械信号转导研究领域中的热门靶点，研究人员可利用Yoda1（AbMole，M9372）在体内体外的实验中激活Piezo1，模拟机械力作用（如血流剪切力、细胞基质压陷）。Piezo1的激活可以影响多条通路，例如Ca²+/CREB信号通路、RhoA/ROCK-YAP/TAZ信号轴、ERK信号通路等[3]。因此Yoda1在上述通路中也有着重要的应用。
在红细胞研究中，Yoda1激活Piezo1后，红细胞的体积和形态得到有效调节。研究人员通过动态光散射和电子显微镜等技术，直观地观察到红细胞在Yoda1作用下的形态变化，这不仅有助于理解红细胞在血液循环中适应不同机械环境的机制，还为研究贫血、红细胞增多症等状态下红细胞异常的根源提供了新视角[4]。此外，在成纤维细胞研究中，Yoda1激活Piezo1能够影响细胞的迁移行为。通过划痕实验和实时细胞分析系统发现，激活后的成纤维细胞迁移速度加快，细胞骨架的动态重组也更为活跃，这为深入研究伤口愈合过程中细胞的机械响应机制奠定了基础[5]。2014年，AbMole的两款抑制剂分别被西班牙国家心血管研究中心和美国哥伦比亚大学用于动物体内实验，相关科研成果发表于顶刊 Nature 和 Nature Medicine。
2. Yoda1用于动物疾病模型构建与抑制研究
Yoda1（AbMole，M9372）也是一种被广泛使用的动物实验造模剂，例如Yoda1可以用于构建小鼠动脉粥样硬化模型[6]，其机理是Yoda1可促进血管平滑肌细胞的增殖与迁移，并导致炎症因子如白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的分泌增加，从而促进炎症反应和细胞的异常增殖迁移，最终加速了动脉粥样硬化斑块的形成和进展。
也有研究表明Piezo1在间充质干细胞（MSCs）、成骨细胞（Osteoblasts）和骨细胞（Osteocytes）中高表达，它介导胞外机械信号向胞内电化学信号的转导过程，从而在调控骨稳态、促进骨重塑过程中起着关键性的作用。因此，作为Piezo1激动剂的Yoda1（AbMole，M9372）有望成为抑制骨质疏松症、骨髓损伤的新策略[7]。在脊髓损伤模型中，应用 Yoda1 激活Piezo1后，研究人员发现其对神经元的存活和轴突再生具有一定的调节作用[8]。通过免疫荧光染色和行为学检测发现，Yoda1处理组的神经元存活率明显提高，轴突再生长度增加，且动物的运动功能也得到一定程度的改善。此外，Piezo1还可用于杜氏肌营养不良症[9]、阿尔茨海默病模型等多种疾病模型的研究[10]。
三、范例详解
1. Skelet Muscle. 2025 May 14;15(1):13.
郑州大学第一附属医院的科研人员探究了杜氏肌营养不良（DMD）动物模型中PIEZO1通道的作用，特别是对肌肉再生和肌纤维损伤的影响。研究发现，PIEZO1在DMD模型的骨骼肌中表达上调，主要在卫星细胞中表达。GsMTx4通过阻断PIEZO1通道，能够促进肌生成分化，减轻肌纤维损伤。由AbMole提供的Yoda1（AbMole，M9372）作为PIEZO1通道的激动剂，在实验中用于对比GsMTx4的效果，以验证PIEZO1通道在肌生成分化和肌纤维损伤中的作用[9]。
图 2. GsMTx4-blocked PIEZO1 channel ameliorates muscular dystrophy in mdx mice[9].2. Glia. 2023 May;71(5):1233-1246.
清华大学药学院、北京眼科研究所的实验人员探究了Piezo1在视神经（Optic Nerve Head, ONH）星形胶质细胞的细胞周期进程中的作用。研究发现，Piezo1在ONH星形胶质细胞中表达丰富，且对于细胞周期进程至关重要。通过操纵Piezo1的敲低或过表达，研究人员发现Piezo1对于ONH星形胶质细胞的增殖是必要的，但单独的Piezo1并不足以促进细胞增殖。Piezo1的缺失会导致细胞周期在G0/G1期停滞，可能涉及YAP（Yes-Associated Protein）的核定位的减少和下调受YAP调节的细胞周期相关因子，包括Cyclin D1和c-Myc。此外，通过RNA测序后的GO富集分析表明，Piezo1的缺失影响涉及细胞分裂的生物活动。AbMole的Yoda1（AbMole，M9372）被作为Piezo1通道的特异性激动剂，在实验中用于激活Piezo1通道，以研究其对ONH星形胶质细胞内钙信号的影响。
图 3. Piezo1activation by Yoda1 regulates intracellular calcium signaling in primary ONH astrocytes[11].AbMole是ChemBridge中国区官方指定合作伙伴。
参考文献
[1] Jerome J. Lacroix, Wesley M. Botello-Smith, Yun Luo, Probing the gating mechanism of the mechanosensitive channel Piezo1 with the small molecule Yoda1, Nature Communications 9(1) (2018) 2029.
[2] Hairong Tang, Ruoqing Zeng, Ende He, et al., Piezo-Type Mechanosensitive Ion Channel Component 1 (Piezo1): A Promising Therapeutic Target and Its Modulators, Journal of Medicinal Chemistry 65(9) (2022) 6441-6453.
[3] B. Coste, J. Mathur, M. Schmidt, et al., Piezo1 and Piezo2 are essential components of distinct mechanically activated cation channels, Science (New York, N.Y.) 330(6000) (2010) 55-60.
[4] S. Wang, R. Chennupati, H. Kaur, et al., Endothelial cation channel PIEZO1 controls blood pressure by mediating flow-induced ATP release, The Journal of clinical investigation 126(12) (2016) 4527-4536.
[5] V. I. Chubinskiy-Nadezhdin, V. Y. Vasileva, I. O. Vassilieva, et al., Agonist-induced Piezo1 activation suppresses migration of transformed fibroblasts, Biochemical and biophysical research communications 514(1) (2019) 173-179.
[6] J. Mao, R. Yang, P. Yuan, et al., Different stimuli induce endothelial dysfunction and promote atherosclerosis through the Piezo1/YAP signaling axis, Archives of biochemistry and biophysics 747 (2023) 109755.
[7] J. Yang, K. Yuan, T. Zhang, et al., Accelerated Bone Reconstruction by the Yoda1 Bilayer Membrane via Promotion of Osteointegration and Angiogenesis, Advanced healthcare materials 12(18) (2023) e2203105.
[8] A. Dolgorukova, J. E. Isaeva, E. Verbitskaya, et al., Differential effects of the Piezo1 agonist Yoda1 in the trigeminovascular system: An electrophysiological and intravital microscopy study in rats, Experimental neurology 339 (2021) 113634.
[9] W. Wang, M. Huang, X. Huang, et al., GsMTx4-blocked PIEZO1 channel promotes myogenic differentiation and alleviates myofiber damage in Duchenne muscular dystrophy, Skeletal muscle 15(1) (2025) 13.
[10] M. Velasco-Estevez, M. Mampay, H. Boutin, et al., Infection Augments Expression of Mechanosensing Piezo1 Channels in Amyloid Plaque-Reactive Astrocytes, Frontiers in aging neuroscience 10 (2018) 332.
[11] Y. Wan, H. Wang, X. Fan, et al., Mechanosensitive channel Piezo1 is an essential regulator in cell cycle progression of optic nerve head astrocytes, Glia 71(5) (2023) 1233-1246.
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