来自华盛顿大学医学院、华盛顿大学公共卫生研究所、布罗曼·巴蒂精准医学研究所和PacBio的研究团队开发了同步长读长基因组、甲基化组、表观基因组和转录组分析方法，该方法能在单次测序中实现单倍型分型的遗传变异、CpG 甲基化、染色质可及性及全长转录本的精准检测。研究人员利用此方法，对一名未确诊的 9 个月大女性 UDN 患者【表现为双侧视网膜母细胞瘤、发育迟缓、多微脑回、感音神经性耳聋等，传统测序未发现致病变异，核型显示 X;13 平衡易位46,XX,t (X;13)(p22.1;q14.1)】的基因组进行了检测，最终揭示了该孟德尔疾病的分子基础，证明了同步长读长多组学在解析复杂疾病机制中的重要价值。实验结果发表在2025年1月的Nature Genetics上。
 

 
遗传疾病的诊断面临两大挑战，一是精准检测致病遗传变异，二是验证变异的功能影响。现有基于短读长的多组学方法存在单倍型分析局限性，难以全面解析功能。科研人员采用Fiber-seq + Kinnex （串联全长转录本）测序，将患者样本的基因组 DNA 和 cDNA 文库按 15:1 或 9:1 比例混合，通过单次 PacBio HiFi测序就同步获得了4种组学数据。
 

 
通过比较同一患者的两种单倍型，对调控异常进行等位基因特异性分析和非编码变异与结构变异的解析，揭示了组合的致病机制：单一结构重排（例如易位）可通过转录、表观遗传及转录后等不同方式同时对多个基因产生影响。

关键发现：易位通过四种机制破坏 4 个基因功能
 
 
研究结论：

同步长读多组学方法可通过单倍型分型的多维度数据，解析传统方法无法识别的复杂疾病机制。

首次揭示单一平衡易位通过多种机制影响多个孟德尔疾病相关基因（NBEA、PDK3、MAB21L1、RB1），导致复合表型，为类似疾病的诊断提供新范式。

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