阿尔茨海默病（AD）的两大核心病理特征，是脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的神经炎性斑块，以及神经元内Tau蛋白异常磷酸化后聚集形成的神经纤维缠结（NFTs）^[1]。过去数年，AD动物模型与药物研发大多聚焦于Aβ沉积。然而，随着多项Aβ靶向疗法的临床试验遭遇疗效瓶颈，Tau蛋白作为干预靶点的价值日益凸显，能够精准模拟人类Tau病理的动物模型也因此成为迫切需求。

为满足这一需求，赛业生物构建了B6-hTau人源化小鼠（产品编号：C001410）。该模型引入完整的人源Tau蛋白编码基因MAPT（含内含子和3'UTR），实现了人类Tau蛋白多种剪接异构体（3R和4R）的生理性表达，显著优于传统模型。此外，赛业还开发了携带P301L（产品编号：C001835）和P301S（产品编号：C001836）病理突变的Tau人源化模型，该系列模型可重现Tau蛋白磷酸化聚集、神经元结构紊乱及记忆功能障碍等关键病理，为靶向Tau的抗体、小核酸等疗法提供了精准可靠的临床前研究平台。

2024年AD药物研发总体现状^[1]

AD药物研发：从Aβ到多元化靶点
近年来，AD药物研发领域机遇与挑战并存。以Lecanemab和Donanemab为代表的Aβ靶向疗法，虽在延缓认知恶化方面取得了一定进展，但部分药物因疗效或争议问题研发中止，也凸显了Aβ靶点的局限性。因此，研发重心正从单一Aβ靶点转向更广泛的病理机制，尤其是Tau蛋白。例如，渤健已调整策略，聚焦于Tau靶向的ASO和小分子疗法；基因泰克与Sangamo Therapeutics合作探索Tau基因疗法；强生开发的Tau靶向单抗和主动免疫疗法也获得了FDA的快速通道资格^[2-8]。这些行业动向标志着AD治疗正迈向多元化、多模态干预，也凸显了开发精准Tau病理动物模型的紧迫性。

AD的多种致病性假说^[9]

Tau病理：从功能失调到神经退行
Tau蛋白由MAPT基因编码，富集于神经元轴突，通过结合微管来维持其稳定性，对神经元形态、轴突运输和信号传导至关重要^[9–10]。人类的MAPT基因通过复杂的可变剪接，能够产生六种主要的Tau蛋白异构体。其中，由第10号外显子（exon 10）的选择性剪接所决定的3R和4R两种形式，对多种神经退行性疾病的病理形成至关重要。这里的“R”代表微管结合域的重复数目。当第10号外显子被缺失时，产生的Tau蛋白具有3个微管结合域，即为3R-Tau；而当它被保留时，产生的Tau蛋白则拥有4个微管结合域，即为4R-Tau。不同疾病类型通常伴随着3R与4R-Tau比例的特异性失调^[11]。根据“Tau假说”，Tau蛋白的异常是驱动神经退行性疾病发展的关键。在病理状态下，Tau蛋白会发生过度磷酸化，导致它从微管上脱落，从而失去对微管的稳定作用，最终引发神经元损伤。此外，这些过度磷酸化的Tau蛋白会进一步聚集，形成不溶性的神经纤维缠结（NFTs）。3R和4R-Tau均可参与这一过程。这些缠结会破坏细胞内的运输系统，阻碍神经信号的正常传递，最终导致神经元功能障碍和死亡^[12]。

Tau蛋白与多种因素协同驱动AD及Tau蛋白病发生和发展^[13]

特定MAPT基因突变能显著加速这一病理进程：
（1）P301S突变：降低Tau蛋白促进微管组装的能力，使其更倾向于形成病理性聚集。
（2）P301L突变：位于高度保守区域，能加速“成对螺旋丝”的形成，同时削弱Tau与微管的相互作用，从而促进NFTs生成。

此外，异常磷酸化的Tau蛋白还能通过“种子效应”在脑内扩散，加剧疾病进程。P301L和P301S突变不仅是家族性额颞叶痴呆（FTD）的主要病因，也为理解散发性AD的病理提供了重要线索^[14]。目前，针对Tau蛋白的治疗策略主要包括抑制其过度磷酸化、阻止其聚集，以及利用抗体或小核酸药物促进其清除^[12-15]。

靶向Tau及相关通路的疗法类型^[12]

赛业生物Tau人源化模型：精准复现人类AD病理
为满足日益增长的Tau靶向药物研发需求，赛业生物开发了Tau人源化小鼠模型系列。

其中，基础品系B6-hTau人源化小鼠（产品编号：C001410），通过基因编辑技术将小鼠Mapt基因完整替换为人源MAPT基因（包含内含子和3'UTR），以确保人源Tau蛋白在小鼠体内实现生理性表达与剪接。该模型能表达多种人类Tau蛋白剪接异构体，而这在野生型小鼠中无法实现。该特性使B6-hTau小鼠在解析AD中3R与4R Tau异构体的动态表达、组织分布及差异性积累等关键病理环节时，相比传统CDS人源化模型具有显著优势，提供了不可替代的研究平台。

B6-hTau小鼠成功表达人源Tau蛋白，并可检测到多种不同的人类Tau蛋白异构体

以此模型为基础，携带人源致病突变P301L（产品编号：C001835）和P301S（产品编号：C001836）的人源化疾病模型，进一步精准复现了人类AD的Tau蛋白聚集病理和行为学缺陷。以下为部分代表性验证数据。

●行为学检测：情景记忆功能损伤（6月龄&9月龄）
在新物体识别实验中，B6-hTau*P301L小鼠和B6-hTau*P301S小鼠对新旧物体没有表现出显著偏好，表明其情景记忆功能存在明显损伤。作为对比，野生型（WT）小鼠和B6-hTau小鼠则表现出正常的偏好行为。

B6-hTau*P301L小鼠和B6-hTau*P301S小鼠存在情景记忆功能严重损伤

●蛋白表达：人源Tau蛋白表达（9月龄）
在B6-hTau小鼠、B6-hTau*P301L和B6-hTau*P301S小鼠海马组织中，均成功检测到人源Tau蛋白（HT7）表达。同时，B6-hTau*P301L和B6-hTau*P301S小鼠还伴有神经元结构紊乱的病理特征，而B6-hTau和野生型小鼠则未见异常。

B6-hTau小鼠、B6-hTau*P301L小鼠和B6-hTau*P301S小鼠海马中成功表达人源Tau蛋白

●脑部病理：磷酸化Tau蛋白积聚（9月龄）
在B6-hTau*P301L小鼠和B6-hTau*P301S小鼠海马组织中，可检测到磷酸化Tau蛋白（AT8）的显著积聚，并伴随神经元结构紊乱，而野生型小鼠和B6-hTau小鼠均未出现此类病理。

B6-hTau*P301L小鼠和B6-hTau*P301S小鼠海马中的磷酸化Tau蛋白积聚

●药效验证：人源MAPT靶向小干扰RNA（siRNA）
B6-hTau人源化小鼠已被广泛用于验证靶向MAPT的siRNA药物药效。通过脑室内注射siRNA药物，能有效且显著地降低小鼠多个脑区人源MAPT mRNA的表达。

B6-hTau小鼠用于不同人源Tau靶向siRNA的临床前药效评估

模型总结
综上所述，赛业生物的Tau人源化小鼠模型系列精准再现了阿尔茨海默病（AD）的关键基因型和表型特征。B6-hTau小鼠（产品编号：C001410）可用于研究人源Tau蛋白的生理功能，并作为评估疾病相关Tau突变效应的基础参照模型，特别适用于探索阿尔茨海默病（AD）中Tau剪接异构体——包括3R和4R形式——在疾病机制中的具体作用及其差异性积累。而B6-hTau*P301L小鼠（产品编号：C001835）和B6-hTau*P301S小鼠（产品编号：C001836）不仅表达人源Tau蛋白，更表现出显著的磷酸化Tau蛋白积聚和情景记忆损伤等病理特征，成功模拟了AD患者的认知功能缺陷。这些模型可广泛应用于Tau病理机制研究、靶向疗法评估及药物筛选，是推动AD新药研发的“加速器”，我们期待这一系列模型能为攻克阿尔茨海默病带来突破性进展。