10月9日，石药集团宣布，该公司自主研发的双链小干扰RNA（siRNA）药物SYH2070注射液已获得美国FDA批准，可在美国开展临床试验。该产品亦于今年9月在中国获批临床。

SYH2070注射液是一款通过偶联乙酰半乳糖胺（GalNAc）实现肝脏靶向递送的siRNA药物，以皮下给药的方式靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3），能有效降低ANGPTL3水平，适用于治疗高甘油三酯血症或混合型高脂血症，具备有效降低残余胆固醇水平升高风险的潜力。接下来让我们来深入了解ANGPTL3这个高潜力药物靶点：

ANGPTL3的发现

1999年，研究人员发现了一种由460个氨基酸组成的，包含一个N端螺旋结构域和一个C端纤维蛋白原样结构域的多肽——ANGPTL3，并证实其在小鼠和人类肝脏中均有表达。研究者曾在一个中度肥胖、高血糖及高胰岛素血症的小鼠模型——KK小鼠亚系（KK/San）中，观察到ANGPTL3突变纯合个体出现低脂血症，由此确立了该蛋白在脂质代谢中的潜在作用^[1]。

图1. ANGPTL3结构预测（数据来源：Alphafold）。

ANGPTL3的功能

作为一种由肝脏合成的脂蛋白酯酶和内皮酯酶抑制剂，ANGPTL3的功能被抑制时，将由不同生理途径分别增强脂蛋白脂肪酶 (LPL) 和内皮脂肪酶 (EL) 的活性，从而实现降低富含甘油三酯的脂蛋白（TRLs）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的效果^[2]：

ANGPTL3的N端区域能够可逆地抑制LPL的催化活性，导致乳糜微粒和极低密度脂蛋白（VLDL）颗粒的外周清除效率降低，从而提高了血浆甘油三酯 (TG) 水平。

ANGPTL3也抑制EL活性，从而通过VLDL受体和其他受体（如LDL受体相关蛋白）促进VLDL残粒的清除，而且该效应独立于LDL受体，可在治疗缺乏功能性LDL受体活性的患者时发挥优势。

图2. ANGPTL3在血浆甘油三酯代谢中的功能^[3]。

ANGPTL3靶点药物研发现状

ANGPTL3缺陷被鉴定为人类家族性组合低β脂蛋白血症的原因，这加速了抗ANGPTL3治疗剂的开发，包括再生元公司研发的依维苏单抗（evinacumab，一种抑制循环ANGPTL3的单克隆抗体）、Arrowhead公司研发的ARO-ANG3（一种靶向ANGPTL3的RNAi疗法）等。从单抗到siRNA，ANGPTL3靶向药物逐步创新。当前，凭借其卓越的疗效持久性与患者依从性优势，siRNA疗法已成为该领域炙手可热的焦点，引领着新一轮的研发与投资热潮。

表1. 部分ANGPTL3靶点药物研发进展
* 不完全统计，数据来源于网络

南模生物相关小鼠模型

南模生物长期致力于药物靶点人源化模型研究领域，南模生物研发的hANGPTL3靶点小鼠，表达完整人源蛋白以及包含人源3'UTR序列，是抗体和小核酸药物研发的高效工具模型。以下是小核酸药物ARO-ANG3案例。

hANGPTL3（NM-HU-210036）

部分药效验证数据：

图3. ELISA检测鼠源ANGPTL3以及人源hANGPTL3在hANGPTL3小鼠中的表达。hANGPTL3小鼠中有较高水平的人源ANGPTL3。

图4. ELISA检测鼠源ANGPTL3以及人源hANGPTL3在不同性别hANGPTL3小鼠中的表达。

图5. 检测给药前后hANGPT3小鼠的血脂水平。将hANGPT3小鼠随机分为两组（n=8），对小鼠施用ARO-ANG3（一种靶向ANGPTL3的核酸药物），结果显示，ARO-ANG3处理组TG，T-CHO，HDL-C水平显著降低。

图6. ELISA检测给药前后hANGPT3小鼠的ANGPT3蛋白水平。结果显示，ARO-ANG3处理组的人源ANGPT3表达显着降低。

Reference：
1. Burks KH, Basu D, Goldberg IJ, Stitziel NO. Angiopoietin-like 3: An important protein in regulating lipoprotein levels. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2023 May;37(3):101688. doi: 10.1016/j.beem.2022.101688. Epub 2022 Aug 12. PMID: 35999139; PMCID: PMC9922336.
2. Mohamed F, Mansfield BS, Raal FJ. ANGPTL3 as a Drug Target in Hyperlipidemia and Atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep. 2022 Dec;24(12):959-967. doi: 10.1007/s11883-022-01071-1. Epub 2022 Nov 11. PMID: 36367663; PMCID: PMC9650658.
3. Kersten S. ANGPTL3 as therapeutic target. Curr Opin Lipidol. 2021 Dec 1;32(6):335-341. doi: 10.1097/MOL.0000000000000789. PMID: 34581310; PMCID: PMC8631155.

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