调控生殖功能的关键药物靶点FSHR的介绍及相关药物研发的应用
2025-11-03 来源:本站 点击次数:57
FSHR，全称为卵泡刺激素受体（Follicle-stimulating hormone receptor），是G蛋白偶联受体（GPCR）超家族中一个高度保守的亚家族成员，属于视紫红质家族。该受体主要在性腺中表达，通过与与其配体促卵泡激素（FSH）结合，参与调控卵泡成熟、排卵及精子生成等关键生理过程。FSHR在生殖系统中发挥着关键作用，其功能异常与不孕症、卵巢过度刺激综合征等多种生殖疾病密切相关，已经成为生殖系统疾病的关键药物靶点。此外，近年研究表明，FSHR在部分非性腺组织中亦有表达，其可能具备生殖调控以外的生理或病理功能。
FSHR结构与信号通路
FSHR基因位于2p16.3，该区域作为一个基因密集区域，包含了多个与内分泌系统功能相关的基因，FSHR基因编码的FSHR是一种GPCR。
1. G蛋白介导的信号通路
FSHR主要通过Gαs/cAMP/PKA通路进行胞内信号转导，该通路可激活CREB并调控基因转录。cAMP既可依赖PKA，也可通过非PKA途径激活下游信号。
2. 协同分子参与的信号传递
除G蛋白外，FSHR的跨膜区与胞内区还能与多种接头蛋白或分子互作，影响特定信号通路及生物学功能。
APPL1：在卵巢和睾丸细胞中调节信号传导与受体转运
GIPC：促进FSHR内吞，维持MAPK信号并协助信号在胞内传递
14-3-3tau：结合FSHR胞内区，参与G蛋白互作并激活Akt通路
3. FSHR与其他膜受体的相互作用
GPCR功能多样性部分源于其可与其他受体形成二聚体或通过胞内效应分子互作。FSHR常见互作受体包括IGF-1R和EGFR。
FSHR的功能作用
FSHR的内源性配体为FSH（follicle-stimulating hormone），FSH是由垂体前叶分泌的一种糖蛋白激素，是下丘脑-垂体-性腺轴中的主要激素之一。图3为性腺轴涉及的多种激素与受体。
对女性（卵巢）
FSHR关联疾病
FSHR的功能异常会导致多种疾病发生：
不孕不育：
FSHR功能异常直接影响生殖功能。在男性中，FSH促进精子发生，其缺乏会导致少精但仍可生育，而过表达则增加精子数量。在女性中，FSH对卵泡发育至关重要，其水平异常（过低或过高）均可导致不孕。
卵巢疾病：
多种卵巢疾病与FSHR功能异常相关。FSHR功能丧失性突变可导致卵巢早衰。而FSHR的过度激活或突变则可能引发卵巢过度刺激综合征。
癌症：
FSHR在多种肿瘤（如卵巢癌、前列腺癌等）的新生血管中均有表达，已成为癌症治疗的研究靶点。
FSH不敏感/过敏感综合征：
此症由FSHR基因突变导致。失活突变引起FSH不敏感，导致女性卵巢发育不全、闭经，男性则表现为生精障碍；活化突变则导致FSH过敏感，引发家族性自发性卵巢过度刺激。
阿尔茨海默病（AD）：
最新研究表明，女性绝经后FSH水平急剧升高，可通过激活脑内FSHR促进AD关键病理蛋白的产生，这可能是女性AD发病率更高的原因之一。
FSHR相关药物研发
Gonal-F（果纳芬）：
Gonal-F（果纳芬）是一种注射用重组人促卵泡激素，适用于刺激女性卵泡发育，包括无排卵（尤其对克罗米芬无效者）、辅助生殖中的超排卵，以及FSH与LH严重缺乏者的联合治疗；在男性中，它也可与人绒毛膜促性腺激素联合用于促性腺功能低下患者的精子生成。
金赛恒：
金赛恒是一种注射用重组人促卵泡激素，为白色疏松体，主要用于促进女性排卵及卵泡发育。其适用于无排卵（包括多囊卵巢综合征）且对枸橼酸克罗米酚治疗无效的患者。
普丽康：
普丽康是一种采用基因重组技术生产的高纯度、高活性重组促卵泡激素β（rFSH-β），其结构与人体自身分泌的FSH高度相似，主要用于辅助生殖技术中的超促排卵。
格宁生物相关实验
参考文献
FSHR结构与信号通路
FSHR基因位于2p16.3，该区域作为一个基因密集区域，包含了多个与内分泌系统功能相关的基因，FSHR基因编码的FSHR是一种GPCR。
图1 人FSHR结构示意图
如图1所示，FSHR由胞外区、跨膜区和胞内区构成。人类FSHR由695个氨基酸组成，其N端17个氨基酸为信号肽，经剪切后形成含678个氨基酸的成熟受体。FSHR通过与与其配体促卵泡激素（FSH）结合，激活下游信号通路，参与调控生殖系统的关键生理过程。图2 FSH-FSHR多种信号通路
FSHR激活后主要通过以下信号通路发挥作用：1. G蛋白介导的信号通路
FSHR主要通过Gαs/cAMP/PKA通路进行胞内信号转导，该通路可激活CREB并调控基因转录。cAMP既可依赖PKA，也可通过非PKA途径激活下游信号。
2. 协同分子参与的信号传递
除G蛋白外，FSHR的跨膜区与胞内区还能与多种接头蛋白或分子互作，影响特定信号通路及生物学功能。
- 协同蛋白
APPL1：在卵巢和睾丸细胞中调节信号传导与受体转运
GIPC：促进FSHR内吞，维持MAPK信号并协助信号在胞内传递
14-3-3tau：结合FSHR胞内区，参与G蛋白互作并激活Akt通路
- 钙离子转运
3. FSHR与其他膜受体的相互作用
GPCR功能多样性部分源于其可与其他受体形成二聚体或通过胞内效应分子互作。FSHR常见互作受体包括IGF-1R和EGFR。
FSHR的功能作用
FSHR的内源性配体为FSH（follicle-stimulating hormone），FSH是由垂体前叶分泌的一种糖蛋白激素，是下丘脑-垂体-性腺轴中的主要激素之一。图3为性腺轴涉及的多种激素与受体。
图3 性腺轴
FSHR的核心功能是介导FSH信号，在生殖系统中起关键作用：对女性（卵巢）
- 卵泡发育： 直接促进和维持卵泡的生长与成熟。
- 激素生成： 刺激产生雌激素，为排卵和子宫内膜生长做准备。
- 精子发生： 作用于支持细胞，启动和维持精子的正常生成与成熟过程。
FSHR关联疾病
FSHR的功能异常会导致多种疾病发生：
不孕不育：
FSHR功能异常直接影响生殖功能。在男性中，FSH促进精子发生，其缺乏会导致少精但仍可生育，而过表达则增加精子数量。在女性中，FSH对卵泡发育至关重要，其水平异常（过低或过高）均可导致不孕。
卵巢疾病：
多种卵巢疾病与FSHR功能异常相关。FSHR功能丧失性突变可导致卵巢早衰。而FSHR的过度激活或突变则可能引发卵巢过度刺激综合征。
癌症：
FSHR在多种肿瘤（如卵巢癌、前列腺癌等）的新生血管中均有表达，已成为癌症治疗的研究靶点。
FSH不敏感/过敏感综合征：
此症由FSHR基因突变导致。失活突变引起FSH不敏感，导致女性卵巢发育不全、闭经，男性则表现为生精障碍；活化突变则导致FSH过敏感，引发家族性自发性卵巢过度刺激。
阿尔茨海默病（AD）：
最新研究表明，女性绝经后FSH水平急剧升高，可通过激活脑内FSHR促进AD关键病理蛋白的产生，这可能是女性AD发病率更高的原因之一。
FSHR相关药物研发
Gonal-F（果纳芬）：
Gonal-F（果纳芬）是一种注射用重组人促卵泡激素，适用于刺激女性卵泡发育，包括无排卵（尤其对克罗米芬无效者）、辅助生殖中的超排卵，以及FSH与LH严重缺乏者的联合治疗；在男性中，它也可与人绒毛膜促性腺激素联合用于促性腺功能低下患者的精子生成。
金赛恒：
金赛恒是一种注射用重组人促卵泡激素，为白色疏松体，主要用于促进女性排卵及卵泡发育。其适用于无排卵（包括多囊卵巢综合征）且对枸橼酸克罗米酚治疗无效的患者。
普丽康：
普丽康是一种采用基因重组技术生产的高纯度、高活性重组促卵泡激素β（rFSH-β），其结构与人体自身分泌的FSH高度相似，主要用于辅助生殖技术中的超促排卵。
格宁生物相关实验
- Casarini L, Crépieux P. Molecular Mechanisms of Action of FSH. Front Endocrinol (Lausanne). 2019 May 14;10:305. doi: 10.3389/fendo.2019.00305. PMID: 31139153; PMCID: PMC6527893.
- Ulloa-Aguirre A, Reiter E, Crépieux P. FSH Receptor Signaling: Complexity of Interactions and Signal Diversity. Endocrinology. 2018 Aug 1;159(8):3020-3035. doi: 10.1210/en.2018-00452. PMID: 29982321.
- Ulloa-Aguirre A, Zariñán T, Jardón-Valadez E, Gutiérrez-Sagal R, Dias JA. Structure-Function Relationships of the Follicle-Stimulating Hormone Receptor. Front Endocrinol (Lausanne). 2018 Nov 29;9:707. doi: 10.3389/fendo.2018.00707. PMID: 30555414; PMCID: PMC6281744.
- Walker WH, Cheng J. FSH and testosterone signaling in Sertoli cells. Reproduction. 2005 Jul;130(1):15-28. doi: 10.1530/rep.1.00358. PMID: 15985628.
- Richards JS, Pangas SA. The ovary: basic biology and clinical implications. J Clin Invest. 2010 Apr;120(4):963-72. doi: 10.1172/JCI41350. Epub 2010 Apr 1. PMID: 20364094; PMCID: PMC2846061.
- Stilley JA, Christensen DE, Dahlem KB, Guan R, Santillan DA, England SK, Al-Hendy A, Kirby PA, Segaloff DL. FSH receptor (FSHR) expression in human extragonadal reproductive tissues and the developing placenta, and the impact of its deletion on pregnancy in mice. Biol Reprod. 2014 Sep;91(3):74. doi: 10.1095/biolreprod.114.118562. Epub 2014 Aug 6. PMID: 25100706; PMCID: PMC4435062.
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