本研究通过整合理论建模与高分辨率成像技术，深入揭示了染色质与核纤层相互作用形成核纤层关联域（LADs）的生物物理机制。论文开发了一个基于非平衡热力学和表观遗传反应动力学的理论框架，能够预测人类间充质干细胞中LAD的形态变化，并首次量化了染色质-核纤层亲和力的空间分布。该模型结合了染色质-染色质相互作用、组蛋白修饰（如甲基化和乙酰化）以及核内异质性（如核孔复合体），并通过随机光学重建显微镜（STORM）成像数据进行了验证。

本论文的重要发现者包括Monika Dhankhar、Zixuan Guo、Aayush Kant、Ramin Basir、Rohit Joshi、Vinayak Vinayak、Su Chin Heo、Robert L. Mauck、Melike Lakadamyali和Vivek B. Shenoy。他们共同完成的文章“Revealing the biophysics of lamina-associated domain formation by integrating theoretical modeling and high-resolution imaging”于2025年8月在《Nature Communications》期刊上在线发表。该研究通过多学科交叉方法，将理论模拟与尖端成像技术结合，为细胞力学和表观遗传学领域带来了突破性进展。

重要发现
01理论框架的构建与预测能力
论文的核心贡献在于开发了一个介观尺度的数学模型，该模型基于Cahn-Hilliard方程和非平衡热力学原理，模拟了染色质在核内的相分离过程。模型将染色质分为异染色质和常染色质两种相，并考虑了染色质-染色质相互作用、染色质-核纤层相互作用以及表观遗传反应（如组蛋白甲基化和乙酰化）的动力学。通过数值求解相场方程，模型成功预测了异染色质域在核内部和核周边的形成，并显示出这些域具有特征尺寸，例如核内部域的半径约为50纳米，LAD的厚度约为100纳米。这一理论框架首次将动态表观遗传反应与力学信号耦合，能够定量提取关键生物物理参数，如染色质-核纤层亲和力和甲基化速率。

创新与亮点
01突破成像难题：从群体平均到单细胞分辨率
本研究的创新点在于解决了传统基因组学方法无法捕捉细胞间异质性的难题。通过STORM超分辨率成像技术，论文实现了对染色质组织的纳米级可视化，能够分辨出LAD的形态多样性和空间分布。这种技术克服了DamID或ChIP-seq等群体平均方法的局限，首次在单细胞水平揭示了染色质-核纤层亲和力的双峰分布：一个峰值对应核孔复合体等低亲和区，另一个峰值对应LAP2β等高亲和蛋白区。这种空间异质性的量化为理解基因沉默的局部调控提供了新依据，并将成像数据的解析从定性描述提升到定量参数提取。

总结与展望
本论文通过整合理论建模与超分辨率成像，成功揭示了染色质-核纤层相互作用的生物物理规则，并建立了首个能够量化LAD形态的多模态框架。研究发现，微环境力学通过调控HDAC3等表观遗传因子的核质穿梭，直接影响染色质组织，这一机制在疾病如肌腱病中得到验证。展望未来，该框架可进一步扩展至三维基因组模拟或动态成像，以捕捉染色质重组的时空动态；同时，结合临床样本的多组学数据，有望开发出基于染色质结构的诊断标志物或靶向治疗策略。尽管当前模型简化了某些分子细节，但其核心原理为理解细胞力学与基因调控的互作开辟了新道路，预计将在生物医学工程和个性化医疗中发挥重要作用。

DOI:10.1101/2024.06.24.600310.