今天（11月14日）是联合国糖尿病日，其前身是世界糖尿病日，是世界卫生组织和国际糖尿病联盟于1991年共同发起的。今天我们就来聊聊这个被称为甜蜜杀手的疾病——糖尿病。

何为糖尿病
糖尿病是一种全球常见的慢性代谢疾病，主要由胰岛素分泌不足或作用障碍引起，特征为持续性高血糖。长期高血糖可损害血管与神经，导致眼、足、心、肾及神经等多系统慢性病变。

图1 糖尿病并发症

1999年WHO按病因将其分为四类：

• 1型糖尿病（Type 1 Diabetes，T1D）：自身免疫导致胰岛β细胞破坏，胰岛素绝对缺乏。
• 2型糖尿病（Type 2 Diabetes，T2D）：遗传与环境因素共同作用。我国糖尿病患者以2型糖尿病为主，约占糖尿病总数的90%以上。
• 妊娠糖尿病（Gestational Diabetes，GD）：妊娠期间出现糖代谢异常。
• 其他特殊类型：包括遗传性β细胞缺陷、胰腺疾病、内分泌疾病及药物因素所致。

随着我国社会经济发展，越来越多的糖尿病药物被纳入医保，药物不断创新发展，预计我国糖尿病药物市场规模将逐步扩大，市场前景广阔。在这一背景下，选择精确的临床前动物模型对于糖尿病药物的研究和开发变得尤为关键。

南模生物糖尿病模型
针对糖尿病的研究和新药开发的需求，南模生物建立了稳定的糖尿病相关指标检测技术，并构建了自发性糖尿病模型ob/ob、STZ诱导糖尿病模型以及B-hGLP1R、B-hGCGR等一系列人源化小鼠，为相关药物的药效评估和安全性评价提供了强有力的工具，助力糖尿病药物研发。

1型糖尿病模型
STZ诱导造模链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）是一种在糖尿病动物模型中应用最广泛的化学诱导剂，属于氨基葡萄糖-亚硝基脲类化合物。其分子结构中的亚硝基脲基团具有细胞毒性，可特异性损伤小鼠和大鼠的胰岛β细胞，进而诱发1型糖尿病的典型症状。

图2 STZ诱导C57BL/6小鼠造模

图3 Ins2-C96Y杂合子小鼠的体重，血糖等主要表型

结果显示，Ins2-C96Y小鼠从4周龄开始，杂合子就表现出多食、多饮、高血糖、体重不增的明显糖尿病症状，且症状随着年龄增长而加重。

2型糖尿病模型
Lep-KO小鼠 (B6 ob/ob)
南模生物利用基因编辑技术敲除瘦素（Leptin）基因构建了Lep‑KO小鼠模型，该模型通常也被称为ob/ob小鼠。瘦素基因的缺失或突变会引发严重肥胖，进而导致性腺功能减退，与II型糖尿病的发生发展密切相关。因此，Lep‑KO小鼠是研究胰岛素抵抗、肥胖以及II型糖尿病等代谢性疾病的重要实验工具。
 

图4 Lep-KO (ob/ob)小鼠的验证

A，Lep-KO小鼠表现出明显的肥胖表型（n=16）；B，Lep-KO 小鼠表现出高血糖的症状（n=16）；C-D，Lep-KO 小鼠表现出明显的糖耐量异常（n=6，雄性，6周龄）；E，Lep-KO 小鼠的胰岛素水平显著升高（n=4，20周龄）。

图5 Lep-KO（ob/ob）小鼠皮下脂肪组织的H&E染色

结果显示，Lep-KO小鼠脂肪细胞体积更大。

图6 Lep-KO (ob/ob)小鼠胰腺的代表性图片

结果显示，Lep-KO 小鼠胰腺有炎性细胞浸润。

药物靶点人源化模型
GLP1R人源化小鼠

图7 IHC检测hGLP1R的表达

从hGLP1R小鼠（HO/HO）收集胰腺、唾液腺、结肠、心脏、肺、脑、胃和十二指肠，并用抗人GLP1R抗体进行IHC分析，结果显示hGLP1R在胰岛中特异性高表达。

图8 两种候选药物在hGLP1R小鼠中的降血糖功效

OGTT测试表明候选药物显示出良好的降血糖功效。

除上述分享的模型外，还有多种自主构建的基因修饰糖尿病研究模型及靶点人源化模型，可用于糖尿病的基础研究和药物开发，部分模型可见下表，欢迎大家咨询！

表1 糖尿病小鼠模型

表3 部分糖尿病相关靶点人源化小鼠模型

依托上万种成品小鼠品系库，南模生物还打造了专业全面的药理药效评价平台，为您提供从动物模型选择、动物造模、药物筛选、体内外药理药效评价、组织病理学毒理学分析等一整套临床前服务项目。

Reference：
[1] Antar SA, Ashour NA, Sharaky M, et al. Diabetes mellitus: Classification, mediators, and complications; A gate to identify potential targets for the development of new effective treatments. Biomed Pharmacother. 2023;168:115734. doi:10.1016/j.biopha.2023.115734

[2] https://diabetesatlas.org/atlas/tenth-edition/, IDF Diabetes Atlas 2021 | IDF Diabetes Atlas

[3] American Diabetes Association Professional Practice Committee. 2. Diagnosis and Classification of Diabetes: Standards of Care in Diabetes-2024. Diabetes Care. 2024;47(Suppl 1):S20-S42. doi:10.2337/dc24-S002

关于我们
上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。