细胞因子IL-10 、IL-12、干扰素及肿瘤坏死因子 (TNF) 家族介绍及应用
2025-12-08 来源:本站 点击次数:37
大家都知道细胞因子与免疫炎症息息相关，问：只有免疫细胞能分泌细胞因子么？欸，如果你略有犹豫，那咱们一起来聊聊细胞因子大家族！
Section.01
细胞因子
首先！有问必有答。
细胞因子是分子量小于 40 kDa 的小分子分泌蛋白，几乎所有细胞都会产生细胞因子来调节和影响免疫反应[1]。
也就是说，细胞因子不止是由免疫细胞产生，也可以由非免疫细胞分泌。细胞因子在免疫调节、炎症反应以及细胞生长过程中发挥着关键作用。它们可用作生物标志物来指示或监测疾病及其进展，也可作为临床治疗的适用参数[1]。
图 1. 表达不同细胞因子的各种细胞的示意图[1]。
在特定情形下，细胞因子可能引发细胞因子风暴，即一种失控的免疫应答，因为细胞因子与免疫细胞间的正回馈回路而产生的过度炎症，进而导致多器官损伤，甚至造成死亡。它们与受体之间的复杂相互作用能够形成慢性炎症和免疫抑制性肿瘤微环境，从而促进肿瘤的进展与转移，并降低治疗敏感性[1]。
在过去的 40 年里，细胞因子及其受体已得到广泛研究。有力的临床前证据表明，增强干扰素和白细胞介素 (包括 IL - 2、IL - 7、IL - 12 和 IL - 15) 的生长抑制和免疫刺激效应，或者抑制肿瘤坏死因子 (TNF)、白细胞介素 - 1β (IL - 1β) 和白细胞介素 - 6 (IL - 6) 等细胞因子的炎症和肿瘤促进作用可作为一种治疗策略[2]。
下面，我们为大家介绍几种细胞因子家族~
Section.02
IL - 12 家族
白细胞介素 12 (IL-12) 家族是由异二聚体细胞因子组成的细胞因子家族，包括 IL-12、IL-23、IL-27 和 IL-35 (图 2)。这一特性赋予了这些细胞因子独特的连接和功能相互作用，这是其他细胞因子家族所不具备的[2]。
图 2. IL-12 细胞因子家族的结构[2]。
IL - 12 家族细胞因子在肿瘤发生过程中调节免疫反应的平衡。IL - 12 通过促进 M1 型巨噬细胞极化以及 Th1 细胞产生 IFN - γ，激活抗肿瘤的效应免疫反应，刺激 CD8? T 细胞和 NK 细胞的细胞毒性。IL - 27 和 IL - 23 具有双重作用，既能够诱导 T 细胞介导的免疫反应，也可以调节免疫抑制性巨噬细胞，并且 IL - 23 能够促进肿瘤细胞增殖。相反，IL - 35 是一种强效的免疫抑制细胞因子，它通过诱导调节性 B 细胞和 T 细胞的活化与增殖，破坏抗肿瘤免疫，促进肿瘤的生长和转移。此外，新发现的 IL - 39 由 B 细胞分泌，可能会促进癌细胞增殖[3]。
图 3. IL - 12 家族细胞因子在维持肿瘤发生过程中效应免疫反应与调节免疫反应平衡方面的作用[3]。
在癌症免疫治疗领域，IL - 12 家族细胞因子因其在调节免疫反应方面的关键作用而备受瞩目。
这些发现表明，IL - 12 家族细胞因子在癌症治疗中蕴含着巨大潜力。未来的研究需要进一步探究其下游信号通路，以及它们在调节免疫细胞和癌细胞表型方面的作用，从而开发出更为有效的治疗策略。
图 4. IL-10 家族细胞因子[10]。
从进化层面来看，IL - 10 家族细胞因子在适应性免疫出现之前便已存在。在感染过程中，它们能够诱导宿主的防御机制，特别是上皮细胞防御，这对于维持组织上皮的完整性与稳态而言至关重要。这些细胞因子可以促进组织上皮的先天免疫反应，减少病毒和细菌感染所造成的损害，同时推动感染或炎症后组织的愈合。其中，IL - 10 自身能够抑制促炎反应，避免出现不必要的组织破坏。因此，IL - 10 家族细胞因子在众多感染性和炎症性疾病，如类风湿关节炎、银屑病中发挥着不可或缺的作用[11]。
尽管目前尚无针对 IL - 10 家族的疗法获批，但该领域的研究正快速推进，有望为多种疾病的治疗带来新的突破[12]。
Section.04
干扰素家族
干扰素 (IFN) 是一类具有抗病毒、抗增殖和免疫调节作用的细胞因子。IFN 家族可分为三大类：I 型干扰素、II 型干扰素和 III 型干扰素 (IFN-λ)[13]。
I 型干扰素有很多种，包括 IFN-α、IFN-β 和 IFN-ω，它们都与一种共同的细胞表面受体结合。IFN-γ 是唯一的 II 型干扰素，它通过与细胞表面一种独特的受体结合来启动信号传导。IFN 通过与特异性受体相结合，激活经典的 Janus 激活激酶 (JAK) – STAT 信号通路，对下游基因表达进行调控，从而发挥生物学效应[14][15]。
图 5. I 型、II 型和 III 型干扰素的信号通路[16]。
MCE验证
[1] Kany S, et al. Cytokines in Inflammatory Disease. Int J Mol Sci. 2019 Nov 28;20(23):6008.
[2] Vignali DA, et al. IL-12 family cytokines: immunological playmakers. Nat Immunol. 2012 Jul 19;13(8):722-8.
[3] Mirlekar B, et al. IL-12 Family Cytokines in Cancer and Immunotherapy. Cancers (Basel). 2021 Jan 6;13(2):167.
[4] Kueberuwa G, et al. CD19 CAR T Cells Expressing IL-12 Eradicate Lymphoma in Fully Lymphoreplete Mice through Induction of Host Immunity. Mol Ther Oncolytics. 2017 Dec 19;8:41-51.
[5] Sheng S, et al. Aberrant expression of IL-23/IL-23R in patients with breast cancer and its clinical significance. Mol Med Rep. 2018 Mar;17(3):4639-4644.
[6] Elessawi DF, et al. Diagnostic and prognostic value of serum IL-23 in colorectal cancer. Arab J Gastroenterol. 2019 Jun;20(2):65-68.
[7] Choi YH, et al. IL-27 enhances IL-15/IL-18-mediated activation of human natural killer cells. J Immunother Cancer. 2019 Jul 5;7(1):168.
[8] Zhang J, Mao T, et al. Interleukin-35 expression is associated with colon cancer progression. Oncotarget. 2017 May 10;8(42):71563-71573.
[9] Wang Z, et al. Tumor-derived IL-35 promotes tumor growth by enhancing myeloid cell accumulation and angiogenesis. J Immunol. 2013 Mar 1;190(5):2415-23.
[10] Ouyang W, et al. IL-10 Family Cytokines IL-10 and IL-22: from Basic Science to Clinical Translation. Immunity. 2019 Apr 16;50(4):871-891.
[11] Ouyang W, et al. Regulation and functions of the IL-10 family of cytokines in inflammation and disease. Annu Rev Immunol. 2011;29:71-109.
[12] Wang X, et al. Targeting IL-10 Family Cytokines for the Treatment of Human Diseases. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2019 Feb 1;11(2):a028548.
[13] Platanias LC. Mechanisms of type-I- and type-II-interferon-mediated signalling. Nat Rev Immunol. 2005 May;5(5):375-86. doi: 10.1038/nri1604. PMID: 15864272.
[14] Wang L, et al. The multiple roles of interferon regulatory factor family in health and disease. Signal Transduct Target Ther. 2024 Oct 9;9(1):282.
[15] Au-Yeung N, et al. Transcriptional regulation by STAT1 and STAT2 in the interferon JAK-STAT pathway. JAKSTAT. 2013 Jul 1;2(3):e23931.
[16] Cooles FAH, Isaacs JD. The interferon gene signature as a clinically relevant biomarker in autoimmune rheumatic disease. Lancet Rheumatol. 2022 Jan;4(1):e61-e72.
[17] Croft M, et al. Beyond TNF: TNF superfamily cytokines as targets for the treatment of rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol. 2017 Apr;13(4):217-233.
Section.01
细胞因子
首先！有问必有答。
细胞因子是分子量小于 40 kDa 的小分子分泌蛋白，几乎所有细胞都会产生细胞因子来调节和影响免疫反应[1]。
也就是说，细胞因子不止是由免疫细胞产生，也可以由非免疫细胞分泌。细胞因子在免疫调节、炎症反应以及细胞生长过程中发挥着关键作用。它们可用作生物标志物来指示或监测疾病及其进展，也可作为临床治疗的适用参数[1]。
图 1. 表达不同细胞因子的各种细胞的示意图[1]。在特定情形下，细胞因子可能引发细胞因子风暴，即一种失控的免疫应答，因为细胞因子与免疫细胞间的正回馈回路而产生的过度炎症，进而导致多器官损伤，甚至造成死亡。它们与受体之间的复杂相互作用能够形成慢性炎症和免疫抑制性肿瘤微环境，从而促进肿瘤的进展与转移，并降低治疗敏感性[1]。
在过去的 40 年里，细胞因子及其受体已得到广泛研究。有力的临床前证据表明，增强干扰素和白细胞介素 (包括 IL - 2、IL - 7、IL - 12 和 IL - 15) 的生长抑制和免疫刺激效应，或者抑制肿瘤坏死因子 (TNF)、白细胞介素 - 1β (IL - 1β) 和白细胞介素 - 6 (IL - 6) 等细胞因子的炎症和肿瘤促进作用可作为一种治疗策略[2]。
下面，我们为大家介绍几种细胞因子家族~
Section.02
IL - 12 家族
白细胞介素 12 (IL-12) 家族是由异二聚体细胞因子组成的细胞因子家族，包括 IL-12、IL-23、IL-27 和 IL-35 (图 2)。这一特性赋予了这些细胞因子独特的连接和功能相互作用，这是其他细胞因子家族所不具备的[2]。
图 2. IL-12 细胞因子家族的结构[2]。IL - 12 家族细胞因子在肿瘤发生过程中调节免疫反应的平衡。IL - 12 通过促进 M1 型巨噬细胞极化以及 Th1 细胞产生 IFN - γ，激活抗肿瘤的效应免疫反应，刺激 CD8? T 细胞和 NK 细胞的细胞毒性。IL - 27 和 IL - 23 具有双重作用，既能够诱导 T 细胞介导的免疫反应，也可以调节免疫抑制性巨噬细胞，并且 IL - 23 能够促进肿瘤细胞增殖。相反，IL - 35 是一种强效的免疫抑制细胞因子，它通过诱导调节性 B 细胞和 T 细胞的活化与增殖，破坏抗肿瘤免疫，促进肿瘤的生长和转移。此外，新发现的 IL - 39 由 B 细胞分泌，可能会促进癌细胞增殖[3]。
图 3. IL - 12 家族细胞因子在维持肿瘤发生过程中效应免疫反应与调节免疫反应平衡方面的作用[3]。在癌症免疫治疗领域，IL - 12 家族细胞因子因其在调节免疫反应方面的关键作用而备受瞩目。
- IL - 12 能够激活效应细胞，是免疫治疗极具潜力的靶点。然而，全身给药会产生较高毒性，因此需要开发替代递送方法。例如，纳米粒子介导的 IL - 12 递送能够增强对肝癌细胞的细胞毒性。
- IL - 23 与多种癌症的不良预后存在关联，其在肿瘤微环境中的表达与肿瘤大小、分期以及转移情况相关。阻断 IL - 23 能够增强免疫检查点抑制剂的疗效。
- IL - 27 在调节 T 细胞和 NK 细胞的抗肿瘤活性方面具有双重效应。重组 IL - 27 可降低调节性 T 细胞的频率，从而增强免疫治疗效果。
- IL - 35 与多种癌症的不良预后和免疫抑制现象相关，阻断 IL - 35 能够增强抗肿瘤免疫反应。
- IL - 39 的研究目前尚处于早期阶段，但已显现出促肿瘤作用[3]。
这些发现表明，IL - 12 家族细胞因子在癌症治疗中蕴含着巨大潜力。未来的研究需要进一步探究其下游信号通路，以及它们在调节免疫细胞和癌细胞表型方面的作用，从而开发出更为有效的治疗策略。
Section.03
IL - 10 家族
与 IL - 12 家族不同的是，IL - 10 家族细胞因子主要发挥免疫抑制和抗炎功能。
白细胞介素 - 10 (IL - 10) 细胞因子家族由九个成员构成，分别为：IL - 10；IL-20 亚家族成员 IL - 19、IL - 20、IL - 22、IL - 24、IL - 26；以及与之亲缘关系较远的细胞因子 IL - 28A、IL - 28B 和 IL - 29，它们通常被归类为 III 型干扰素 (IFN)，分别命名为 IFN-λ2、IFN-λ3 和 IFN-λ1 (图 4)。这些细胞因子由固有免疫细胞和适应性免疫细胞产生，并作为免疫系统的效应分子和调节分子发挥作用。对这些细胞因子的研究揭示了它们在感染、炎症、组织稳态、自身免疫和癌症中发挥着重要且不可或缺的作用[10]。
图 4. IL-10 家族细胞因子[10]。从进化层面来看，IL - 10 家族细胞因子在适应性免疫出现之前便已存在。在感染过程中，它们能够诱导宿主的防御机制，特别是上皮细胞防御，这对于维持组织上皮的完整性与稳态而言至关重要。这些细胞因子可以促进组织上皮的先天免疫反应，减少病毒和细菌感染所造成的损害，同时推动感染或炎症后组织的愈合。其中，IL - 10 自身能够抑制促炎反应，避免出现不必要的组织破坏。因此，IL - 10 家族细胞因子在众多感染性和炎症性疾病，如类风湿关节炎、银屑病中发挥着不可或缺的作用[11]。
尽管目前尚无针对 IL - 10 家族的疗法获批，但该领域的研究正快速推进，有望为多种疾病的治疗带来新的突破[12]。
Section.04
干扰素家族
干扰素 (IFN) 是一类具有抗病毒、抗增殖和免疫调节作用的细胞因子。IFN 家族可分为三大类：I 型干扰素、II 型干扰素和 III 型干扰素 (IFN-λ)[13]。
I 型干扰素有很多种，包括 IFN-α、IFN-β 和 IFN-ω，它们都与一种共同的细胞表面受体结合。IFN-γ 是唯一的 II 型干扰素，它通过与细胞表面一种独特的受体结合来启动信号传导。IFN 通过与特异性受体相结合，激活经典的 Janus 激活激酶 (JAK) – STAT 信号通路，对下游基因表达进行调控，从而发挥生物学效应[14][15]。
图 5. I 型、II 型和 III 型干扰素的信号通路[16]。
Section.05
肿瘤坏死因子 (TNF) 家族
肿瘤坏死因子 (TNF) 家族细胞因子同样广受关注。TNF 家族细胞因子是一类至关重要的免疫调节分子，参与炎症、细胞凋亡、免疫激活等多种生理与病理过程。它们与特定的 TNF 受体 (TNFR) 家族成员相结合，激活下游信号通路，进而发挥生物学功能。
TNF 家族细胞因子与其特异性受体结合，激活多种信号通路 (如 NF - κB、JNK、Caspase 等)，在免疫调节、炎症反应、细胞凋亡和组织稳态方面发挥着重要作用。它们不仅是免疫系统的关键调控因子，也是多种疾病治疗的重要靶点[17]。
MCE验证
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[1] Kany S, et al. Cytokines in Inflammatory Disease. Int J Mol Sci. 2019 Nov 28;20(23):6008.
[2] Vignali DA, et al. IL-12 family cytokines: immunological playmakers. Nat Immunol. 2012 Jul 19;13(8):722-8.
[3] Mirlekar B, et al. IL-12 Family Cytokines in Cancer and Immunotherapy. Cancers (Basel). 2021 Jan 6;13(2):167.
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[8] Zhang J, Mao T, et al. Interleukin-35 expression is associated with colon cancer progression. Oncotarget. 2017 May 10;8(42):71563-71573.
[9] Wang Z, et al. Tumor-derived IL-35 promotes tumor growth by enhancing myeloid cell accumulation and angiogenesis. J Immunol. 2013 Mar 1;190(5):2415-23.
[10] Ouyang W, et al. IL-10 Family Cytokines IL-10 and IL-22: from Basic Science to Clinical Translation. Immunity. 2019 Apr 16;50(4):871-891.
[11] Ouyang W, et al. Regulation and functions of the IL-10 family of cytokines in inflammation and disease. Annu Rev Immunol. 2011;29:71-109.
[12] Wang X, et al. Targeting IL-10 Family Cytokines for the Treatment of Human Diseases. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2019 Feb 1;11(2):a028548.
[13] Platanias LC. Mechanisms of type-I- and type-II-interferon-mediated signalling. Nat Rev Immunol. 2005 May;5(5):375-86. doi: 10.1038/nri1604. PMID: 15864272.
[14] Wang L, et al. The multiple roles of interferon regulatory factor family in health and disease. Signal Transduct Target Ther. 2024 Oct 9;9(1):282.
[15] Au-Yeung N, et al. Transcriptional regulation by STAT1 and STAT2 in the interferon JAK-STAT pathway. JAKSTAT. 2013 Jul 1;2(3):e23931.
[16] Cooles FAH, Isaacs JD. The interferon gene signature as a clinically relevant biomarker in autoimmune rheumatic disease. Lancet Rheumatol. 2022 Jan;4(1):e61-e72.
[17] Croft M, et al. Beyond TNF: TNF superfamily cytokines as targets for the treatment of rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol. 2017 Apr;13(4):217-233.
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