在自身免疫性疾病与过敏性疾病药物研发的激烈竞逐中，一个曾被视为“次要受体”的靶点——MRGPRX2——正以惊人的速度跃升为行业焦点。

2024年5月，Incyte Corporation 以7.5亿美元收购Escient Pharmaceuticals，将其核心资产口服MRGPRX2小分子药物EP262收入囊中。

2025年3月3日，诺华宣布以获得5500万美元的预付款和高达7.775亿美元的里程碑付款与Kyorin就其发现的临床前阶段管线MRGPRX2小分子抑制剂KRP-M223及其备用化合物达成全球许可协议。

2025年7月24日，约翰·霍普金斯大学医学院董欣中团队在《Cell》线上发表题为“A mast cell receptor mediates post-stroke brain inflammation via a dural-brain axis”的论文，揭示肥大细胞特异性受体 Mrgprb2（MRGPRX2）通过硬脑膜-大脑信号轴介导脑卒中后的炎症反应。实验表明，抑制Mrgprb2能显著减轻小鼠卒中后的脑部炎症，改善神经功能预后并提高存活率。

从基础研究到各大药企布局，MRGPRX2靶点药物的研发热潮已全面点燃。

MRGPRX2概述
MRGPRX2是Mas相关基因（Mas-related G protein-coupled receptor）家族的成员，属于GPCR家族，被发现在感觉神经元、肥大细胞以及角质形成细胞中表达。人MRGPR家族包含8个成员（MRGPRX1-MRGPRX4及MRGPRD-MRGPRG），这些受体主要负责感知环境中的伤害性刺激，是连接外周感觉与免疫反应的重要桥梁。

图1. MRGPRX2结构图^[1]

MRGPRX2致病机制
MRGPRX2核心机制在于介导一种非IgE依赖的、即时的肥大细胞活化途径。该受体能被多种结构多样的阳离子配体（如神经肽、抗菌肽及某些药物）激活，通过Gαq信号通路触发细胞内钙离子快速升高，导致肥大细胞脱颗粒，释放组胺、类胰蛋白酶等预合成介质，并促进新趋化因子和细胞因子的合成。这一快速反应通路是先天性免疫防御的一部分，直接参与了慢性荨麻疹、特应性皮炎等疾病的瘙痒、风团形成，以及多种药物假性过敏反应的病理过程。因此，MRGPRX2已成为治疗肥大细胞介导性疾病的一个关键新兴靶点。

图2. MRGPRX2配体（激动剂和拮抗剂）介导的肥大细胞激活通路^[1]

MRGPRX2靶点药物研发现状
MRGPRX2和多种疾病密切相关，如肥大细胞增多症、慢性荨麻疹（Chronic Urticaria）、特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）、过敏性接触性皮炎（ACD）、药物过敏、非组胺性瘙痒（Non-histamine pruritus）、过敏性哮喘（Allergic Asthma）、红斑痤疮和过敏性鼻炎等，这让MRGPRX2愈渐受到药物开发者的关注。

目前尚无MRGPRX2靶向药物获批上市，但是有多款药物在研，包括Evommune的EVO-756、Septerna的SEP-631、阿尔法分子的AM-001和三进制药的SJN314等。适应症主要集中在过敏性皮肤病（特应性皮炎、慢性自发性荨麻疹、瘙痒等）领域。其中，进展最快的候选药物EVO-756已在成人慢性自发性荨麻疹患者中公布了积极的2期试验数据，为其正在进行的荨麻疹和特应性皮炎2b期试验提供了有力支持。

表1. 部分MRGPRX2靶点药物研发进展

* 不完全统计，数据来源于网络

南模生物相关小鼠模型
物种差异是研究转化的主要障碍之一。小鼠同源受体MrgprB2与人源MRGPRX2序列同源性仅约53%，且两者对激动剂的敏感性及对抑制剂的反应存在显著区别。

现有MrgprB2基因敲除小鼠模型无法准确模拟人类MRGPRX2的生物学功能。因此，建立能够表达功能性人源MRGPRX2的小鼠模型，对于在生理背景下研究该受体在过敏性疾病中的作用及靶向药物的开发至关重要。

南模生物长期致力于药物靶点人源化模型研究领域，自主研发了MRGPRX2靶点人源化（hMRGPRX2，目录号：NM-HU-234361）小鼠模型，为相关药物的药效评估和安全性评价提供了强有力的工具。

图3. 采用Cortistatin-14和Substance P分别刺激WT C57BL/6小鼠及hMRGPRX2小鼠的背部皮肤与右耳，左耳用等量生理盐水作为对照。伊文思蓝渗漏结果显示，与文献报道的相关刺激剂对X2激动效果强于鼠源B2相同，HO hMRGPRX2小鼠伊文思蓝渗出量显著高于野生型小鼠，且渗出程度随Cortistatin-14浓度升高呈剂量依赖性增强。提示与野生型小鼠相比，hMRGPRX2小鼠更适合用于相关药物的临床前评价。

图4. Compound 1与Compound 2（由合作客户提供）在HO hMRGPRX2人源化小鼠模型中，对Cortistatin-14 引发血管渗漏的药效评估。伊文思蓝定量结果显示，在hMRGPRX2小鼠中，Compound 1及Compound 2均能显著改善MRGPRX2激动剂cortistatin-14诱导的背部皮肤和右耳组织血管渗漏，表明hMRGPRX2小鼠对相关药物有良好的响应。

Refrence：
1. Kumar M, Duraisamy K, Chow BK. Unlocking the Non-IgE-Mediated Pseudo-Allergic Reaction Puzzle with Mas-Related G-Protein Coupled Receptor Member X2 (MRGPRX2). Cells. 2021;10(5):1033. Published 2021 Apr 27. doi:10.3390/cells10051033

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