一、KRAS G12V突变作为免疫治疗新靶点
KRAS基因是多种实体瘤中最常见的突变驱动基因之一，其中G12V是密码子12上仅次于G12D的第二常见突变亚型，在胰腺癌、结直肠癌等恶性肿瘤中高频出现。与G12C突变不同，G12V（甘氨酸→缬氨酸）同样缺乏用于共价结合的半胱氨酸残基，导致传统小分子抑制剂开发困难。因此，探索新型治疗模式，尤其是基于免疫系统特异性识别的策略，具有重要意义。近期，中国科学院大学团队在《Nature Communications》上发表的研究，揭示了通过T细胞受体疗法靶向KRAS G12V突变新抗原的可行性。

二、研究概述：G12V特异性TCR的发现与验证
该研究聚焦于KRAS G12V突变产生的"新生抗原"，并成功鉴定出可特异性识别该抗原的T细胞受体。

1. TCR发现与功能验证：研究人员利用HLA-A*11:01转基因小鼠进行免疫，鉴定出两种能够特异性识别由该HLA分子呈递的9氨基酸KRAS G12V突变肽的TCR。其中，1-2C TCR在多个个体中被重复鉴定，属于"公共TCR"。将1-2C TCR构建成嵌合抗原受体T细胞后，其在体外能特异性识别并杀伤多种携带KRAS G12V突变的肿瘤细胞系。

2. 体内疗效与联合潜力：在动物模型中，1-2C TCR-T细胞展现了明确的抗肿瘤活性。进一步研究发现，其与抗PD-1抗体联合使用时，可产生协同作用，增强对肿瘤生长的抑制效果。

3. 结构生物学洞察：通过解析TCR-肽段-HLA三元复合物的晶体结构，研究揭示了G12V突变肽段独特的呈递构象，并明确了TCR通过其互补决定区与突变残基（缬氨酸）形成特异性相互作用的结构基础，这为理解免疫系统精确识别KRAS突变提供了关键机制。

此项研究证实了针对共享KRAS G12V突变开发"现成"TCR-T细胞疗法的潜在可行性，为克服该突变亚型的靶向治疗困境提供了新的免疫学方案。

三、并行探索：PROTAC技术靶向KRAS G12V的蛋白降解策略
尽管TCR-T等细胞疗法前景广阔，但其应用仍面临HLA限制性、细胞制备复杂性及潜在毒性等挑战。与此同时，利用蛋白降解靶向嵌合体技术直接清除致癌蛋白，是另一条极具潜力的攻关路径。KRAS[G12V] / CRBN PROTAC试剂盒正是基于此策略开发的前沿工具。

1. 作用机制：该试剂盒包含的双功能分子能够一端选择性结合KRAS G12V突变蛋白，另一端高效招募E3泛素连接酶CRL4^CRBN。由此诱导形成的三元复合物可使KRAS G12V发生多聚泛素化，进而被蛋白酶体降解，从而在蛋白水平上根除其致癌信号。

2. 策略优势与互补性：
- 作用直接：不同于TCR-T细胞依赖免疫系统的间接杀伤，PROTAC直接清除致癌蛋白本身，作用机制更为根本。
- 无HLA限制：PROTAC的作用不依赖于特定的HLA分型，理论上适用于所有携带KRAS G12V突变的肿瘤细胞，潜在受众更广。
- 可联合潜力：蛋白降解导致的抗原释放可能增强肿瘤的免疫原性，理论上与TCR-T、免疫检查点抑制剂等免疫疗法存在协同作用的探索空间。

3. 研发价值：KRAS[G12V] / CRBN PROTAC试剂盒为研究人员提供了在细胞及动物模型中验证降解KRAS G12V可行性的核心工具。通过该工具，可系统评估蛋白降解对下游信号通路、细胞功能及肿瘤生长的影响，加速下一代靶向药物的发现。

四、结论与展望
KRAS G12V突变作为重要的致癌驱动因素，其靶向治疗正处于多技术路径并行的突破前夜。中国科学院大学的研究为基于特异性TCR的过继细胞免疫疗法提供了有力的候选分子与理论依据。与此同时，以KRAS[G12V] / CRBN PROTAC试剂盒为代表的蛋白降解技术，正从化学蛋白质组学角度开辟一条直接清除致癌蛋白的新战线。未来，结合基因测序进行患者分型，综合评估细胞免疫疗法、蛋白降解疗法乃至其他新型模式的适用场景，有望为KRAS G12V突变患者构建起多层次、精准化的治疗体系，最终攻克这一长期存在的临床难题。

靶向KRAS G12V突变的新型TCR疗法进展及蛋白降解策略展望-南京优爱(UA BIO), 重组蛋白专家