本文来源于微信公众：细胞世界 作者： 燕旋旋
作者：燕旋旋
指导教师：张金华
作者单位：北京交通大学生命科学与生物工程研究院

1889年，英国外科医生Stephen Paget提出“种子与土壤”假说，为百年后的肿瘤研究埋下了关键伏笔：肿瘤细胞这颗“坏种子”，唯有扎根于适宜的“土壤”，才能肆意生长、扩散转移。如今，这一猜想已被科学证实——这方特殊的“土壤”，便是肿瘤微环境（Tumor microenvironment, TME）。
它绝非癌细胞的简单“邻居”集合，而是一个由基质细胞、免疫细胞、可溶性分子及细胞外基质构成的动态生态系统。在这里，成纤维细胞搭建物理屏障，巨噬细胞沦为“帮凶”，免疫细胞陷入功能瘫痪，各类成分形成紧密协作的“罪恶联盟”，既为肿瘤提供营养供给，又构建免疫避风港，共同推动肿瘤增殖、转移与耐药。解码这一微环境的博弈机制，已成为突破肿瘤治疗瓶颈的核心方向（图一）。

图一：肿瘤微环境组成[1]

一、不止癌细胞：肿瘤微环境里的“居民”构成
若将肿瘤微环境比作一座滋养罪恶的城池，癌细胞是当之无愧的“城主”，但支撑城池运转的“居民”们，才是构建生存防线的核心力量。这些居民主要分为三类，分工明确且协同作战。

01被“策反”的“本土居民”：基质细胞
基质细胞本是人体组织的“建筑师”与“维修工”，负责维持组织稳态与修复损伤。但在癌细胞分泌的信号分子“利诱”下，它们纷纷叛变，成为肿瘤扩张的核心支撑，其中最具代表性的是癌症相关成纤维细胞（Cancer-associated fibroblasts, CAFs）。

作为微环境中数量最多的基质细胞，正常成纤维细胞在肿瘤细胞分泌的TGF-β、IL-6等信号诱导下，会彻底蜕变为CAFs，并展现出高度异质性的“兵种分工”：肌成纤维细胞样CAFs（myCAFs）会大量分泌胶原蛋白，交联形成致密的细胞外基质（Extracellular matrix, ECM），这层“钢筋混凝土”不仅为癌细胞提供物理支撑，更成为阻碍药物渗透和免疫细胞浸润的天然屏障；炎症性CAFs（iCAFs）则通过分泌IL-6、CCL2等趋化因子，持续招募免疫抑制细胞，加剧局部炎症反应，进一步巩固肿瘤的生存环境。
更狡猾的是，CAFs还会分泌基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases, MMPs）“拆墙修路”，帮助癌细胞突破组织屏障实现远处转移；同时分泌VEGF、FGF等生长因子，为癌细胞提供源源不断的“营养餐”，直接刺激其疯狂增殖。

血管内皮细胞是另一类关键的叛变“居民”。在CAFs分泌的信号分子调控下，它们会形成结构紊乱、漏洞百出的新生血管——这些异常血管既能高效输送氧气和营养，又能让癌细胞轻易“越狱”进入血液循环，开启全身转移的征程（图二）。

图二：肿瘤微环境中癌症相关成纤维细胞的起源及相关激活通路[2]。

02被“驯化”的“免疫卫士”：免疫细胞
免疫系统本是人体的“防御军团”，但在肿瘤微环境的特殊调控下，大量免疫细胞被“驯化”，从抗癌勇士沦为肿瘤的“保护伞”，其中肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages, TAMs）是叛变的核心主力。

巨噬细胞原本是免疫系统的“清道夫”，负责吞噬病原体与异常细胞。但进入肿瘤微环境后，在缺氧、营养匮乏等条件的诱导下，它们会被重编程为M2型（免疫抑制型）TAMs，彻底丧失吞噬功能。这些“叛变的巨噬细胞”不仅不攻击癌细胞，反而分泌IL-10、TGF-β等免疫抑制因子，像“麻醉剂”一样抑制其他免疫细胞活性；更会协助CAFs促进血管生成，为肿瘤生长“添砖加瓦”（图三）。

图三：肿瘤微环境中肿瘤相关巨噬细胞的来源与功能[3]

T细胞：被困的“抗癌主力”与突围希望T细胞是免疫系统的“精锐部队”，尤其是CD8+效应T细胞，能精准识别并杀伤肿瘤细胞，是抗癌免疫的核心力量。但在肿瘤微环境中，这支精锐部队却陷入多重重围，最终陷入“耗竭状态”。

首先，CAFs构建的ECM物理屏障阻碍T细胞浸润至肿瘤核心；其次，微环境中高浓度的乳酸、kynurenine等代谢产物会导致T细胞陷入“能量危机”，增殖能力与杀伤活性显著下降，同时高表达PD-1等耗竭标志物；更致命的是，TGF-β等细胞因子会诱导调节性T细胞（Tregs）扩增，这些细胞会通过分泌IL-10、IL-35等抑制性细胞因子，或通过CTLA-4分子与树突状细胞结合抑制抗原递呈，进一步压制效应T细胞功能（图四）。

值得庆幸的是，近年来研究发现，T细胞的耗竭进程并非不可逆——通过调控其与肿瘤细胞的相互作用节奏，或阻断免疫抑制信号，可延缓耗竭并恢复其杀伤能力，这也为免疫治疗提供了关键突破口。

图四：细胞毒性T细胞代谢[4]

其他免疫细胞：被操控的“辅助军团”除了T细胞和巨噬细胞，肿瘤微环境中的多种免疫细胞均难逃被操控的命运：自然杀伤（NK）细胞的颗粒酶释放会被高浓度丙酮酸抑制，丧失对肿瘤细胞的杀伤能力；中性粒细胞（TANs）通过代谢重编程增强促血管生成功能；髓源性抑制细胞（MDSCs）则通过多种途径抑制T细胞和NK细胞活性；甚至肥大细胞也可能被肿瘤调控，成为促进肿瘤进展的助力。这些细胞与CAFs、TAMs相互配合，形成一张全方位的“免疫抑制网络”，让肿瘤得以从容逃避免疫系统的攻击。

03看不见的“信号传令兵”：可溶性分子的调控网络
肿瘤微环境中还充斥着大量无形的“传令兵”——生长因子（VEGF、TGF-β）、细胞因子（IL-6、CXCL12）、外泌体等可溶性分子。它们构成复杂的信号网络，在细胞间传递“增殖”“免疫抑制”“血管生成”等指令，是维系“罪恶联盟”的关键纽带。

例如，癌细胞分泌的TGF-β既能诱导CAFs形成，又能直接抑制T细胞功能；CAFs释放的CXCL12会精准招募MDSCs和TAMs到肿瘤部位；TAMs分泌的IL-10则会进一步强化免疫抑制状态。这些信号分子的协同作用，让肿瘤微环境形成稳定的“促瘤生态”，难以被单一治疗手段打破（图五）。

图五：细胞因子促进癌症进展的作用机制[5]

二、“罪恶之城”的生存法则：缺氧与酸性的极端环境
除了复杂的细胞构成，肿瘤微环境的物理化学特性也为癌细胞量身定制了生存优势——缺氧与酸性成为这里的“常态”，进一步强化了肿瘤的恶性表型。

缺氧环境的形成源于癌细胞的疯狂增殖，其速度远超氧气和营养的供给能力。这种环境会激活癌细胞的“应急机制”，诱导缺氧诱导因子（HIF）表达，进而启动血管生成和转移相关基因的表达，帮助肿瘤适应缺氧并扩大侵袭范围。同时，缺氧会直接削弱免疫细胞功能：细胞毒性T细胞在缺氧状态下活性显著下降，而巨噬细胞则更易向免疫抑制型M2型转化；在缺氧条件下HIF- 1α 可激活抑制髓源性抑制细胞（MDSCs）的糖酵解通路，维持MDSCs的分化与功能，从而支持肿瘤细胞的存活（图六）。

图六：缺氧环境募集免疫抑制细胞促进肿瘤免疫抑制微环境的形成[6]

酸性环境则源于癌细胞的“代谢异常”——即使在氧气充足时，癌细胞也优先采用无氧糖酵解供能，产生大量乳酸并释放到微环境中，导致局部pH值降低。这种酸性环境会直接破坏T细胞的线粒体功能，抑制其杀伤活性；同时促进TAMs向M2型极化，进一步加剧免疫抑制。更关键的是，CAFs与TAMs之间还存在“乳酸穿梭机制”：CAFs产生的乳酸为TAMs提供能量，而TAMs通过精氨酸酶介导的代谢重编程，又会反过来抑制T细胞功能。此外，微环境中积累的犬尿氨酸（Kynurenine）、腺苷等代谢产物，还会通过激活特定通路诱导Tregs分化，让免疫抑制网络更加牢固（图七）。

图七：肿瘤微环境中乳酸的免疫调节作用[7]

这种代谢与免疫的深度交织，使得单一靶向治疗难以奏效，也催生了“代谢调控+免疫治疗”的联合策略新思路。

三、破局之道：靶向“土壤”的免疫治疗新突破
过去，肿瘤治疗多聚焦于“杀死种子”——直接攻击癌细胞，但肿瘤微环境的“保护作用”往往导致治疗耐药和复发。基于对肿瘤微环境机制的深入理解，新一代肿瘤治疗正从“直接杀瘤”“重塑微环境+免疫激活”转向的双重策略，多个创新方向已展现出巨大潜力。

01靶向细胞互作：切断“帮凶”联络
通过阻断CAFs与TAMs之间的信号通路（如TGF-β/PD-L1、IL-6/STAT3），可打破其正反馈循环，削弱免疫抑制网络。例如，针对CAFs分泌的CCL2或其受体CCR2的抑制剂，能减少TAMs招募；靶向TAMs的CD47抗体，可重新激活巨噬细胞的吞噬功能，让其“认清”并清除肿瘤细胞。

02重塑代谢环境：为免疫细胞“松绑”
代谢干预已成为热门方向：IDO1抑制剂可减少kynurenine生成，缓解T细胞抑制；Arg1抑制剂能靶向TAMs的代谢重编程，恢复免疫细胞活性；个性化营养干预（如维生素B6补充）可提升T细胞糖酵解能力，增强其抗肿瘤活性。临床前研究显示，代谢干预与免疫治疗联用，能显著提升“冷肿瘤”向“热肿瘤”的转化效率。

03瓦解物理屏障与营养供给：直击肿瘤生存根基
针对CAFs和异常血管的治疗，正逐步瓦解肿瘤的物理屏障与营养供给线：VEGF抑制剂可阻断新生血管形成，切断肿瘤的“粮草通道”；针对CAFs分泌的MMPs的抑制剂，能阻止其“拆墙修路”，抑制肿瘤转移；而靶向CAFs特异性标志物的药物，可直接清除或逆转CAFs的促瘤表型，破坏ECM屏障。

04联合治疗：多兵种协同破局
肿瘤微环境的“可塑性”为联合治疗提供了广阔空间。研究发现，将髓系靶向免疫细胞因子与 NK/T 细胞增强剂（MiTEs）与PD-1抑制剂联用，可进一步增强免疫激活效果；先使用药物破坏CAFs构建的ECM屏障，再给予化疗或免疫药物，能显著提高药物穿透效率和治疗效果；而阻断Treg与富含免疫调节分子的成熟树突状细胞（MregDC）的相互作用，可解除对肿瘤抗原转运的抑制，重启全身抗肿瘤免疫应答，在肠道肿瘤模型中有效抑制肿瘤进展。

图八：癌症治疗中靶向不同 TME 组分[1]

结语：解码生态失衡，打赢抗癌持久战
从百年前的“种子与土壤”假说，到如今借助单细胞测序、空间转录组等技术对肿瘤微环境的精准解析，我们终于认清：癌症并非单一细胞的“叛乱”，而是整个生态系统的“失衡”。这一生态系统的复杂性，决定了抗癌治疗不能“单打独斗”，而需要“多兵种协同作战”——既要打击癌细胞这颗“坏种子”，更要改造其赖以生存的“土壤”。

未来，通过多组学技术绘制个性化的“肿瘤微环境图谱”，结合靶向调控、代谢干预、免疫激活等多种手段的联合应用，有望彻底打破肿瘤的免疫抑制网络。这场针对“罪恶联盟”的全面反击，正推动肿瘤治疗从“治标”走向“治本”，为患者带来更持久的生存希望，书写抗癌治疗的全新篇章。