近日，清华大学刘万里教授、中南大学湘雅二医院陆前进教授等领衔的团队在《Nature》上发表的题为“A metabolic alarmin from keratinocytes potentiates systemic humoral immunity”的文章。局部感染如何触发全身体液免疫的机制尚未明确，这是免疫学领域的一个核心问题。皮肤作为人体首要的防御屏障，其角质形成细胞在感知外界威胁后会启动免疫防御，但代谢中间体在局部感染与全身免疫应答之间的调控作用尚不清晰。

为此，研究旨在鉴定能够作为内源性警报素、连接局部感染与全身体液免疫的关键代谢分子，阐明其调控抗原特异性抗体产生的分子机制，同时探究该调控通路在感染防御与自身免疫病（如系统性红斑狼疮）中的生理及病理意义，为疫苗佐剂开发和自身免疫病治疗提供新的理论依据。

01 研究方法
1 代谢物检测与合成
运用超高效液相色谱 - 串联质谱（UPLC-MS/MS）技术，对经感染或紫外线处理后的小鼠皮肤组织与细胞样本进行定量分析，检测甲羟戊酸（MVA）通路中多种关键代谢中间体的含量变化，并排除细菌来源代谢产物对检测结果的干扰。同时参考相关文献方法，合成该通路的多种代谢物，为后续开展免疫功能相关验证实验提供材料。

2 分子与细胞生物学技术
利用基因编辑技术构建多种基因敲除小鼠模型以及相应的细胞敲除体系，用于明确关键基因在相关通路中的功能作用。采用特异性荧光探针与钙信号传感器，结合流式细胞术，检测相关代谢物处理后细胞内钙离子浓度的动态变化，分析钙信号响应特征。借助全细胞膜片钳电生理记录手段，探究目标代谢物对特定离子通道的激活效应，并对比不同给药方式与基因突变体对通道功能的影响。通过 ELISA 技术检测血清中抗原特异性抗体水平；运用流式细胞术分析各类免疫细胞亚群的分化与活化状态；结合免疫组化与免疫荧光染色，明确目标蛋白的定位及表达情况。利用专业分子模拟软件构建代谢物与靶蛋白的结合模型，预测二者相互作用的关键位点。

3 测序与生物信息学分析
对细菌感染小鼠及自身免疫病患者的皮肤组织进行单细胞转录组测序，解析细胞异质性与通路的细胞特异性激活特征；同时结合单细胞染色质可及性测序，分析角质形成细胞中 MVA 通路相关基因的染色质开放状态。对经紫外线处理后的人和小鼠皮肤组织进行批量转录组测序，验证 MVA 通路相关基因的表达水平变化。通过基因本体（GO）功能富集分析，挖掘差异表达基因所富集的关键信号通路，阐释潜在分子调控机制。

4 动物模型与体内实验
构建多种皮肤细菌感染小鼠模型，模拟皮肤局部感染的生理病理环境，开展相关机制研究。建立诱导型狼疮小鼠模型与慢性移植物抗宿主病小鼠模型，探究目标调控轴在自身免疫性疾病发生发展中的作用。将目标代谢物与不同疫苗联合免疫小鼠，并通过相应病原体攻毒实验，评估该代谢物对机体免疫保护效果的影响。利用转基因小鼠光转化技术追踪树突状细胞从皮肤向引流淋巴结的迁移过程，通过荧光标记技术监测抗原在体内的转运效率。

02 研究内容
1 感染后皮肤组织中 MVA 途径代谢物的积累
小鼠皮肤在受到多种常见致病菌局部感染后，其 MVA 代谢通路中的多种关键代谢中间体会出现明显富集。进一步验证表明，这类代谢物的积累来源于宿主自身细胞的代谢活化，并非由病原菌代谢产生。

2 FPP 对体液免疫的增强作用及特异性
在多种 MVA 通路代谢产物中，仅有 FPP 可显著促进抗原特异性 IgG 抗体的生成，并明显提升相关抗体亚型水平与抗体亲和力。FPP 能够通过促进引流淋巴结内 Tfh 细胞与生发中心 B 细胞的分化，增加记忆 B 细胞和骨髓浆细胞数量，从而强化体液免疫记忆效应，但其对不依赖 T 细胞的抗原抗体应答无明显增强作用。

图1 | MVA 通路代谢物增强体液免疫应答

3 FPP 的作用模式与细胞来源
FPP 对抗体水平的提升作用表现出明显的时效性与局部性，需与抗原在相近时间内、同一部位给药才能发挥效果，其中皮肤局部给药的作用尤为显著，其他给药途径则效果不佳。机制研究显示，角质形成细胞是 FPP 发挥免疫增强功能的关键靶细胞，FPP 通过诱导角质形成细胞分泌 IL-6 和 CCL20 等细胞因子实现免疫调控，而非直接作用于免疫细胞。

图2 | 角质形成细胞来源的IL-6- TFH 细胞轴与CCL20-miDC轴在 FPP 刺激后可增强抗体产生。

4 FPP 调控免疫的分子机制
FPP 可与角质形成细胞上 TRPV3 通道胞内区域的关键氨基酸残基结合，触发钙离子内流，进而激活下游多条信号通路，最终促进 IL-6 和 CCL20 的转录与分泌。其中，IL-6 可推动 CD4⁺T 细胞向 Tfh 细胞分化，CCL20 则能够招募并促进未成熟树突状细胞向引流淋巴结迁移，提升抗原呈递效率，进一步增强生发中心反应。

图3 | FPP 与TRPV3的胞内结构域结合，启动钙离子内流并促进细胞因子产生。

5 FPP 积累的上游调控通路
感染或紫外线刺激可诱发角质形成细胞发生未折叠蛋白反应，通过激活 PERK-eIF2α 信号轴，促进相关转录因子向核内转运，进而上调 MVA 通路关键基因的转录表达，最终导致 FPP 在特定角质形成细胞亚群中大量积累。研究表明，未折叠蛋白反应是驱动该代谢通路活化的核心上游信号，而其他模式识别受体及干扰素相关信号对此通路的调控作用相对有限。

图4 | 角质形成细胞通过激活 MVA 通路对感染作出反应并产生抗原呈递分子（APFs）

6 FPP-TRPV3 轴的生理与病理意义
在抗感染免疫方面，特异性敲除角质形成细胞 TRPV3 的小鼠在细菌感染后抗体生成与免疫记忆能力均显著下降，再次感染时组织损伤更为严重；而 FPP 可作为佐剂有效提升多种疫苗的免疫保护效果。在自身免疫疾病方面，系统性红斑狼疮患者皮肤组织中 FPP-TRPV3-IL-6/CCL20 信号轴存在异常激活，且活化水平与疾病严重程度相关；在相关自身免疫小鼠模型中，FPP 可通过激活该信号通路加重病理进程。
 

图5 | FPP-TRPV3-IL-6/CCL20过度激活促进金黄色葡萄球菌定植后系统性红斑狼疮（SLE）的进展。

03 创新点
1 鉴定了 FPP 作为新型内源性代谢警报素
首次发现 MVA 途径代谢中间体 FPP 是连接局部感染与全身体液免疫的关键内源性警报素，明确其在角质形成细胞中积累后可特异性增强体液免疫，打破了传统对代谢物功能的认知，拓展了代谢相关分子模式（MAMPs）的研究范畴。

2 揭示了 “代谢物 - 离子通道 - 免疫细胞” 的新型调控轴
阐明了 FPP 通过结合角质形成细胞 TRPV3 通道、触发 Ca²⁺信号、调控细胞因子分泌，进而调控 Tfh 细胞和 DCs 功能的分子机制，建立了代谢物 - 离子通道 - 免疫细胞之间的新型调控网络，为理解局部免疫与全身免疫的关联提供了全新视角。

3 发现了 UPR-SREBF-MVA 通路调控 FPP 积累的上游机制
首次证实感染或应激诱导的 UPR 信号可通过激活 SREBF 转录因子，驱动角质形成细胞中 MVA 通路激活及 FPP 积累，揭示了代谢物积累的上游调控逻辑，完善了 “应激 - 代谢重编程 - 免疫激活” 的调控链条。

4 明确了 FPP-TRPV3 轴在感染防御与自身免疫病中的双重作用
一方面证实该轴是增强抗感染体液免疫的关键机制，为疫苗佐剂开发提供了新靶点；另一方面发现其过度激活会加剧 SLE 病理进程，为自身免疫病的治疗提供了潜在干预策略，实现了基础机制研究与临床应用价值的有机结合。

04 启发
1 代谢物在免疫调控中的重要性再认知
该研究表明代谢中间体可作为关键免疫调控分子，参与局部感染引发的全身免疫应答，提示代谢重编程可能是免疫细胞之外的非免疫细胞（如角质形成细胞）参与免疫调控的重要方式。这启发我们在未来的免疫研究中，应更加关注代谢物的 “信号分子” 功能，挖掘更多代谢 - 免疫交叉调控的关键分子。

2 疫苗佐剂开发的新方向
FPP 具有高效、特异性增强体液免疫的特性，且作用模式为急性、局部，安全性潜力较高，为新型疫苗佐剂的开发提供了全新候选分子。基于 FPP 的作用机制，可进一步设计靶向 TRPV3 或 MVA 通路的佐剂，优化疫苗的免疫效果，尤其适用于需要增强体液免疫的疫苗研发。

参考文献：Ji Z, Gao J, Zhang S, Li J, Wu H, Yao J, Ma X, Xin Y, Zhu Y, Zhao M, Zhao Z, Shen K, Wu T, Qian X, Wang J, An H, Li Y, Sun W, Zhao Q, Zhou X, Gao R, Duan Q, Li C, Geng X, Yang M, Xiao R, Liu J, Wang W, Wang J, Fu Y, Zhang JR, Chen X, Tong P, Cheng G, Qi H, Wu L, Zeng W, Xi Q, Zhang L, Lai Y, Yang W, Zhang Y, Lu Q, Liu W. A metabolic alarmin from keratinocytes potentiates systemic humoral immunity. Nature. 2026 Apr;652(8108):209-219. doi: 10.1038/s41586-026-10167-6IF: 48.5 Q1 . Epub 2026 Mar 4. PMID: 41781621IF: 48.5 Q1 .

-END-

 
想了解更多内容，获取相关咨询请联系 
电   话：+86-0731-84428665
伍经理：+86-180 7516 6076
工程师：+86-180 7311 8029
邮   箱：consentcs@163.com