血管介入治疗（如血管成形术、搭桥手术）后常发生血管再狭窄，其核心病理特征是新生内膜增生。长期以来，驱动此过程的细胞与分子机制尚未完全阐明。近日，一项发表于《自然通讯》的研究揭示，血管外膜中一类表达Tenascin C的肌成纤维细胞，通过驱动一条“成纤维细胞-神经-巨噬细胞”轴心，是加剧血管损伤后病理性重塑的关键机制。

该研究由Xinran Tong, Guangzheng Shi, Zilong Fang等研究者共同完成，论文题为“Tenascin C+ myofibroblasts exacerbate vascular neointimal hyperplasia by propagation of nerve-macrophage interactions in mice”，于2026年1月在《Nature Communications》期刊上在线发表。

重要发现
01鉴定出驱动新生内膜增生的关键细胞亚群：Tnc+肌成纤维细胞
研究者首先建立了小鼠颈动脉结扎诱导的新生内膜增生模型。通过单细胞RNA测序技术，他们对正常与损伤后的颈动脉细胞进行了全景式分析，并成功在诱导性成纤维细胞集群中，识别出一个特殊的亚群。这个亚群不仅高表达肌成纤维细胞的经典标志物（如α-SMA和Periostin），还特异性高表达细胞外基质糖蛋白Tenascin C，因此被定义为Tnc阳性肌成纤维细胞。

结扎诱导新内膜增生后，颈动脉成纤维细胞（AFs）衍生的 Tenascin-C 阳性肌成纤维细胞（Tnc⁺ MFs）的出现

为了在空间和动态层面验证这群细胞的来源与分布，研究团队运用了谱系示踪技术。他们利用PDGFRαDreER-tdTomato小鼠，在注射他莫昔芬后，可特异性永久标记血管外膜成纤维细胞及其后代。结合三维全组织免疫荧光成像技术，对完整血管进行透明化处理及多重染色，结果直观显示：在损伤的血管中，大量被标记的tdTomato阳性细胞（即来源于外膜成纤维细胞）分化成了高表达POSTN和TNC的肌成纤维细胞，并大量聚集在增厚的新生内膜和纤维化的外膜中。这一系列成像结果，在三维空间内直接证实了外膜成纤维细胞是损伤部位Tnc+肌成纤维细胞的主要来源。

中单因素方差分析（ANOVA）结合Tukey多重比较检验

02揭示TNC驱动肌成纤维细胞分化的自分泌正反馈环路
机制探索发现，TNC不仅是肌成纤维细胞的一个标志物，更是驱动其分化的关键因子。在体外实验中，无论是用经典的诱导因子TGF-β1刺激原代外膜成纤维细胞，还是直接让其过表达Tnc，都能有效诱导其分化为Tnc+α-SMA+的肌成纤维细胞。反之，利用小干扰RNA敲低成纤维细胞中的Tnc，或使用成纤维细胞特异性Tnc条件性敲除小鼠，则会显著削弱TGF-β1诱导的肌成纤维细胞分化。

结扎颈动脉NIH区域中Tnc+肌成纤维细胞与神经和巨噬细胞紧密相邻

与此同时，免疫荧光分析显示，损伤血管外膜中募集的巨噬细胞（CD68+）数量显著增加，其中促炎的M1型巨噬细胞（CD68+CD11c+）尤为突出。更为关键的是，研究人员观察到了突触标志物Synapsin与巨噬细胞在损伤部位的共定位。这些空间成像证据共同描绘了一幅生动的画面：在新生内膜增生区域，活化的成纤维细胞/肌成纤维细胞、异常增生的感觉神经末梢以及募集的巨噬细胞，三者构成了一个复杂的毗邻互作网络。

成纤维细胞特异性条件性敲除Tnc可减轻结扎诱导的新内膜形成（NIH）和血管炎症

那么，被招募来的感觉神经又如何影响巨噬细胞呢？机制深挖发现，被激活的感觉神经元会大量分泌趋化因子CCL2。在体外，神经元条件培养基可吸引巨噬细胞迁移，此效应在敲低神经元的CCL2后消失。在体内，损伤血管的神经纤维密集区同样高表达CCL2，且敲除Tnc或消融感觉神经元均可降低血管局部的CCL2水平及巨噬细胞数量。这些被CCL2招募而来的巨噬细胞，进而释放促炎因子IL-1β和促纤维化因子TGF-β1，形成一个持续的炎症微环境，最终加速平滑肌细胞迁移、增殖等病理过程，推动新生内膜增厚。

经RTX处理的cKO或flox小鼠在接受NIH处理后，其AF来源的Tnc+巨噬细胞（MF）与发炎的颈动脉以及假手术颈动脉中的神经发生相互作用

周围神经在神经炎性高反应性（NIH）中分泌CCL2以招募巨噬细胞

创新与亮点
本研究最突出的成像技术亮点在于，整合空间转录组学与三维全组织荧光成像，实现了对复杂细胞互作网络的“定位”与“定性”双重解析。传统的组织切片染色丢失了三维空间信息，而本研究采用的组织透明化与三维全组织免疫荧光染色技术，首次在完整血管中直观呈现了成纤维细胞、神经纤维、巨噬细胞三者在病理状态下的空间毗邻关系，为“细胞社会”互作提供了最直接的视觉证据。

它所突破的核心难题，是在复杂的血管重塑微环境中，厘清了不同细胞类型间动态、有序的“对话”链条。研究不仅发现了Tnc+肌成纤维细胞这一关键枢纽细胞，更利用条件性基因敲除、药理学干预等多种手段，清晰地证明了“成纤维细胞释放TNC → 刺激感觉神经异常增生与CCL2分泌 → 招募并激活巨噬细胞 → 放大炎症与纤维化”这一线性因果关系，将零散的细胞事件串联成一条完整的致病轴心。

在实际应用价值上，该研究为光学生物医疗领域提供了新的精准干预靶点与策略。TNC作为一个主要在病理状态下高表达的分子，是理想的治疗靶标。针对TNC或其下游整合素αvβ1的抑制剂，或利用光学技术（如近红外二区荧光成像）对TNC进行在体可视化监测，有望实现对血管再狭窄的早期诊断与精准治疗。此外，该研究揭示的神经免疫调控机制，为治疗其他与神经源性炎症相关的纤维化疾病（如心肌纤维化、肺纤维化）也带来了新的思路。

总结与展望
本研究系统性地揭示，血管损伤后，外膜成纤维细胞分化产生的Tnc+肌成纤维细胞，通过建立一条“成纤维细胞-神经-巨噬细胞”轴心，驱动了持续的炎症与病理性血管重塑。TNC处于该轴心的起始环节，是连接组织重塑、神经异常支配和免疫炎症三大病理过程的核心枢纽分子。

未来，靶向TNC或其信号通路，有望成为预防血管介入术后再狭窄的新策略。同时，该研究范式提示，在心血管疾病、纤维化疾病等领域，深入探索基质细胞、神经系统与免疫系统的三方对话，将有助于发现更广泛的疾病机制和治疗新靶点。

DOI:10.1038/s41467-026-69062-3.