【导语】
近日，《循环》（Circulation）发表的一项针对EMPEROR-Reduced与EMPEROR-Preserved试验的预设分析显示，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）恩格列净（Empagliflozin）能够显著改善射血分数降低型（HFrEF）与射血分数保留型（HFpEF）心力衰竭患者的血清胶原更新标志物水平，为药物延缓心室重构提供了新的实验室证据。

【核心检测指标与结果】
该项研究选取了共计1084名受试者的血浆样本进行集中测定，重点关注反映心肌纤维化进程的关键生化指标：

1. III型前胶原氨基端肽（PRO-C3）：​ 作为胶原合成信号，恩格列净组较安慰剂组显著下降（几何均值比 0.93, 95% CI 0.88–0.98; P=0.007）。
2. Ⅰ型前胶原羧基端肽（PICP）：​ 代表胶原降解产物，恩格列净组亦出现明显降低（几何均值比 0.94, 95% CI 0.89–0.99; P=0.02）。

在EMPEROR-Pooled研究中，恩格列净在第12周和第52周轻度降低了PICP水平，并在第52周降低了PRO-C3水平，但对其他胶原合成（PRO-C6和PINP）及降解（C1M和C3M）的循环标志物未观察到效应。尽管无法确定恩格列净是否在第12周前就已降低PICP（因为这是随机化后首个可获得的检测值），但第52周观察到的更显著效果（包括PICP和PRO-C3）提示，恩格列净对Ⅰ型和Ⅲ型胶原合成的抑制需要一定时间才能显现。这可能与SGLT2抑制剂的作用模式有关——其可能通过改善心、肾（以及可能的肝脏）代谢而间接减轻纤维化，而非通过直接的抗纤维化作用。虽然大鼠实验研究表明SGLT2抑制剂可减轻心肌纤维化，但在人类中这一效应尚未被证实，尽管心脏磁共振评估显示SGLT2抑制剂可改善心脏结构和功能。本研究提示，恩格列净可能降低Ⅰ型和Ⅲ型胶原的合成，这种减少并非器官特异性，即可能反映心脏、血管、肾脏、肝脏乃至骨骼或皮肤中胶原合成的减少。先前一项基于EMPEROR数据的研究检测了恩格列净对超过1250种循环Olink®蛋白的影响，提示治疗引起的蛋白表达变化代表了心脏、肾脏和内皮细胞中自噬流的促进、氧化应激和炎症的减轻，以及线粒体健康、能量代谢和再生能力的增强。所有这些效应都可能间接减轻纤维化，因为SGLT2抑制剂治疗具有多重有益的全身性效应，有助于成纤维细胞活性下降。值得注意的是，尽管较高水平的PINP与不良肾脏结局相关，但PINP（与PICP相反）并未与组织学证实的心脏或肾脏纤维化相关联。PRO-C6是Ⅵ型胶原的C端新表位，尚未被发现与心脏纤维化相关，但可反映肾脏纤维化；这些发现支持“标准模型”中较高PRO-C6水平与不良肾脏结局之间的关联。PINP可能反映了肾病患者中增强的骨转换持续进行，这或许有助于解释较高PINP水平与不良肾脏结局之间的独立关联。
【结论】
通过上述特异性血清学指标的动态监测，研究人员证实恩格列净可有效抑制心脏组织中的异常胶原合成与代谢，从而减轻心肌间质纤维化程度。这一分子层面的机制解释了其在临床试验中带来的心血管获益。

【文献出处】
Jánky, S., Butler, J., Filippatos, G., et al. (2025). Effects of Empagliflozin on Collagen Biomarkers in Patients With Heart Failure: Insights From the EMPEROR Trials. Circulation, 151(2), e12-e24. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.069234