Daraxonrasib（RMC-6236，CAS：2765081-21-6）：新一代 KRAS 抑制剂的作用机制与临床前研究进展

1、Daraxonrasib（RMC‑6236，CAS：2765081‑21‑6）的作用机制是什么？
Daraxonrasib（RMC-6236，CAS：2765081-21-6）是一种新型的 KRAS 抑制剂，能够直接与 KRAS 蛋白结合，抑制其活性。其作用机制如图 1 所示：

图 1 RAS 信号通路及靶向治疗策略

如图所示，RAS 信号通路是一个复杂的网络，包含多个关键节点和调控因子。Daraxonrasib（RMC-6236，CAS：2765081-21-6）属于 RAS-on 抑制剂，能够特异性结合处于激活状态（GTP 结合态）的 KRAS 蛋白，阻断其与下游效应分子（如 RAF）的相互作用，从而抑制下游信号通路的传导。

二、Daraxonrasib （RMC-6236，CAS：2765081-21-6）在体外实验中表现如何？
为了评估 Daraxonrasib（RMC-6236，CAS：2765081-21-6）的体外抗肿瘤活性，研究人员使用了多种 KRAS 突变的癌细胞系进行了实验。

图 2 Daraxonrasib（RMC-6236，CAS：2765081-21-6）对 RAS 通路信号标志物的抑制作用

如图 2，采用 1、3、10、30 nM Daraxonrasib（RMC‑6236，CAS：2765081‑21‑6）处理 HPAC、Capan‑2 细胞 4 h 后行 Western Blot 检测，其可浓度、时间依赖性下调 RAS 通路标志物 pERK、pAKT、pS6。时间梯度实验证实，该药物对 Capan‑2 细胞 pERK、pS6 的抑制可持续 48 h，具备长效阻断 RAS 信号通路的作用。

三、Daraxonrasib （RMC-6236，CAS：2765081-21-6）在体内模型中的抗肿瘤活性如何？
体外实验的良好结果促使研究人员进一步评估 Daraxonrasib（RMC-6236，CAS：2765081-21-6）在体内模型中的抗肿瘤活性。

图 3 Daraxonrasib（RMC-6236，CAS：2765081-21-6）在体内对 DUSP6 mRNA 表达的抑制作用

研究检测了 Daraxonrasib 对肿瘤 DUSP6 mRNA 的影响，DUSP6 可反映 RAS 通路活性。如图 3，10、25 mg/kg 剂量给药 8 h 内对其抑制率超 95%，25 mg/kg 组 24 h 仍＞90%，提示该药物可有效抑制体内 RAS 通路且药代特性良好。

图 4 Daraxonrasib（RMC-6236，CAS：2765081-21-6）对多种 KRAS 突变驱动的肺肿瘤的治疗效果

为验证 Daraxonrasib 对不同 KRAS 突变体的广谱抑制效果，研究构建多种致癌 Kras 突变慢病毒载体，经气管注射诱导小鼠肺部成瘤。肿瘤生长 13 周后，以 20 mg/kg 每日给药治疗 3 周，检测 KrasG12C、G12D 等 6 种突变驱动的原位肺肿瘤。结果表明，该药物对所有受试突变型肿瘤均具有显著且持久的抑制作用，证实其具备广谱 KRAS 抑制剂应用潜力。

爱必信相关产品推荐