胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂在过去十年间彻底改变了2型糖尿病和肥胖症的治疗格局。然而，单靶点药物的疗效天花板和胃肠道耐受性问题，促使研究者将目光投向更复杂的多靶点协同策略。GLP-1R、GIPR和GCGR构成了一个天然的代谢调控受体网络——三者分别从摄食抑制、能量消耗和脂质动员三个维度调节能量平衡。靶向这一组合的多重激动剂，正成为代谢性疾病药物开发中最活跃的前沿领域之一。

一、三个受体，三种信号：多靶点协同的生物学逻辑
GLP-1R、GIPR和GCGR均属于B类G蛋白偶联受体家族，通过cAMP信号通路发挥生物学效应，但各自的生理功能存在精妙的分工与互补。

GLP-1R是当前代谢类药物开发最成熟的靶点。GLP-1由肠道L细胞分泌，其受体广泛分布于胰腺β细胞、下丘脑、胃肠道等组织。GLP-1R激活后促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、延缓胃排空、抑制食欲，同时具有心血管保护和肾脏保护等多器官获益。

GIPR由肠道K细胞分泌的GIP激活，是另一种重要的肠促胰素受体。GIPR在胰腺β细胞中促进胰岛素分泌，在脂肪组织中促进脂质储存和脂肪酸摄取，在中枢神经系统中参与食欲调控。GIPR的独特之处在于其代谢效应具有“状态依赖性”——在血糖正常时促进脂肪合成，在高血糖时增强胰岛素分泌，这一特性使其成为多靶点设计中的关键调节维度。

GCGR是胰高血糖素的受体，主要表达于肝脏。与GLP-1R和GIPR不同，GCGR的激活会促进肝糖分解和糖异生，升高血糖。这一效应看似与降糖目标相悖，但在多靶点设计中，GCGR的激活可显著增加能量消耗、促进脂肪氧化和脂质动员，从而放大减重效果。如何利用GCGR的产热和燃脂效应而不引起高血糖，是多靶点激动剂设计的核心挑战之一。

二、从单靶点到三重激动剂：药物设计的演进路径
GLP-1R单靶点激动剂（如司美格鲁肽）已在临床上验证了良好的降糖和减重效果，但仍有相当比例的患者响应不佳或难以耐受。研究者随后将目光投向双靶点组合：

GLP-1R/GIPR双靶点激动剂以替尔泊肽为代表。替尔泊肽是一种39个氨基酸的线性肽，通过C20脂肪二酸修饰实现蛋白结合并延长半衰期至5天。其对GIPR表现出类似天然GIP的药理学特性，而对GLP-1R则表现出偏向cAMP信号的偏倚激活模式。替尔泊肽已获批用于2型糖尿病和肥胖症，成为首个商业化成功的双靶点肠促胰素类药物。

GLP-1R/GCGR双靶点激动剂以survodutide为代表，目前正处于肥胖症和MASH的III期临床试验阶段。GCGR的加入通过增加能量消耗补充了GLP-1R的摄食抑制效应，在减重和肝脏脂肪减少方面展现出协同优势。

在上述双靶点验证的基础上，GLP-1R/GIPR/GCGR三重激动剂成为下一代研发的焦点。三重激动剂的设计目标是同时利用三条通路的互补效应——GLP-1R抑制食欲和延缓胃排空，GIPR增强胰岛素分泌和调节脂肪分布，GCGR增加能量消耗和脂质氧化。然而，三重激动剂的设计远比双靶点复杂：三个受体对配体结构和序列要求各不相同，实现“平衡”或“最优比例”的激活需要精确的分子工程设计。

三、临床进展与产业格局：瑞他鲁肽领跑，ASC37追赶
瑞他鲁肽（Retatrutide）是全球首个发表II期临床数据的三重激动剂。在肥胖人群中，48周治疗平均减重达24.2%；在2型糖尿病患者中，36周减重16.9%，HbA1c改善2.2%，82%的患者达到HbA1c≤6.5%。此外，瑞他鲁肽还显著改善了血压、血脂、腰围等多项心血管代谢指标，肝脏脂肪含量降低达82%。其III期临床试验已于2025年启动，计划纳入586例患者，评估80周治疗对肥胖或超重伴有慢性腰痛患者的疗效和安全性。2025年EASD年会上公布的数据进一步显示，瑞他鲁肽在MASH小鼠模型中显著改善肝脏脂肪变性。

UBT-251是另一款进入临床II期的三重激动剂，靶向GCGR、GIPR和GLP-1R，在研适应症包括代谢功能障碍相关脂肪性肝炎、慢性肾病和2型糖尿病。

ASC37是歌礼制药自主研发的新一代三靶点激动剂多肽，代表了该领域的最新进展。体外实验显示，ASC37对GLP-1R、GIPR和GCGR的激动活性分别比瑞他鲁肽强约5倍、4倍和4倍。在非人灵长类动物的头对头研究中，ASC37的平均表观半衰期约为17天，是瑞他鲁肽的7倍，支持每月一次皮下给药。歌计划于2026年第二季度向FDA递交IND申请。ASC37还计划与每月一次的胰淀素受体激动剂ASC36联合开发，用于肥胖症、糖尿病及其他代谢疾病。

从双靶点到三靶点，从每周一次到每月一次，这一领域的迭代速度正在加快。2025年发表于Journal of Medicinal Chemistry的一项研究进一步表明，在三重激动剂的设计中，并不一定需要追求对三个受体的“强效且均衡”激活——某些具有受体偏倚激活特性的分子，即使GIPR活性显著较弱，仍能实现与瑞他鲁肽相当的代谢疗效。这一发现为下一代分子的设计提供了更大的化学空间和优化灵活性。

四、受体激活比例与偏倚信号：下一代设计的科学前沿
三重激动剂研发中最核心科学问题之一是：三受体的最佳激活比例是多少？
传统观点认为，应追求对三个受体的“均衡”高效激活。2026年发表于RSC Medicinal Chemistry的一项研究采用计算机辅助药物设计方法，开发了22种新的三靶点激动剂结构，并通过“平衡三激动评分”评估其受体活性谱。多数化合物表现出高度均衡的药理学特征，最活跃的类似物P2-L4在三个靶点上均展现出低纳摩尔级的效价。

然而，2025年发表于Journal of Medicinal Chemistry的另一项研究提出了不同的设计思路。研究者通过序列分析、分子动力学模拟和氨基酸优化，开发了基于xGLP-1的三重激动剂，其特征是强效的GLP-1R和GCGR活性配合较弱的GIPR激活。其中xGLP/GCG/GIP-32在减重效果上优于替尔泊肽，代谢疗效与瑞他鲁肽相当。初步机制研究表明，该分子对GIPR和GCGR表现出偏倚激活特性。研究者据此提出：对于具有受体偏倚的三重激动剂，可能存在探索“最优受体激活比例”的空间，而非一味追求三受体的强效均衡激活。

这一发现具有重要的产业意义——它意味着三重激动剂的分子设计可以不局限于模仿天然激素的激活模式，而可以通过工程化手段实现“定制化”的信号输出谱，在疗效和安全性之间寻找更优的平衡点。

五、展望
GLP-1R/GIPR/GCGR三重激动剂正处于从概念验证到临床大规模验证的关键阶段。瑞他鲁肽的III期数据将在未来1-2年内陆续读出，ASC37等新一代分子的临床启动将为该领域提供更多差异化数据。未来的核心研究方向包括：进一步解析三受体最优激活比例与临床结局之间的量化关系；通过长效制剂技术（如歌礼的ULAP平台）延长给药间隔、改善患者依从性；探索三重激动剂在MASH、慢性肾病、心血管疾病等更广泛适应症中的价值；以及开发口服剂型的三重激动剂，进一步降低用药门槛。

从GLP-1R单靶点，到GLP-1R/GIPR和GLP-1R/GCGR双靶点，再到GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点，代谢性疾病药物开发正沿着“多靶点协同”的路径持续演进。三重激动剂不仅是分子设计的升级，更是对能量代谢网络理解的深化——当三个受体的信号被精确编排时，减重和代谢改善的潜力可能超越任何单一通路所能达到的极限。