摘要
免疫检查点阻断（ICB）疗法通过逆转CD8⁺T细胞耗竭实现抗肿瘤免疫，已成为实体瘤核心治疗手段，但临床响应率存在显著异质性，耐药机制尚未完全阐明。现有研究多聚焦T细胞功能缺陷，忽略肿瘤微环境（TME）整体生态对ICB疗效的决定性调控作用。本文系统梳理2025年由哈佛医学院Beth Israel Deaconess医学中心的团队发表于《Nature Cancer》的题为“The tumor microenvironment’s role in the response to immune checkpoint blockade”的研究文章，从免疫逃逸演化、骨髓紧急造血、髓系抑制细胞、基质屏障细胞、空间细胞互作、原发/转移灶微环境异质性六大维度，解析TME中髓系细胞、内皮细胞、癌相关成纤维细胞的预存状态与动态重塑如何介导ICB原发及获得性耐药；阐述空间组学技术在解析TME细胞空间排布、预测治疗响应中的应用价值；对比不同器官转移灶、胶质母细胞瘤与脑转移瘤的TME特异性免疫抑制特征。

研究证实，ICB疗效不单纯由T细胞功能决定，髓系细胞免疫抑制、基质物理生化屏障、细胞空间隔离、器官特异性抑制生态位共同构成多层级耐药网络。该综述提出下一代精准免疫治疗范式：靶向非T细胞基质与髓系抑制细胞、依托空间组学建立疗效预测标志物、依据转移器官定制个体化免疫联合方案，为破解ICB耐药、开发新型免疫疗法提供理论支撑。

一、引言
免疫监视是机体清除早期恶变细胞的固有防御机制，肿瘤细胞在长期免疫压力下通过多重分子改造实现免疫逃逸，最终形成高度抑制性肿瘤微环境（TME）。靶向PD-1/PD-L1、CTLA-4的免疫检查点阻断（ICB）策略，核心作用机制为恢复耗竭CD8⁺T细胞的抗肿瘤杀伤功能，在黑色素瘤、肺癌、消化道肿瘤等多种实体瘤中展现临床获益。但临床数据显示仅少数患者可获得持久完全缓解，多数患者表现为原发耐药或治疗后复发，单纯以T细胞耗竭无法完整解释疗效差异。 近年多组学、单细胞测序、空间转录组技术证实，TME是由肿瘤细胞、髓系免疫细胞、血管内皮细胞、癌相关成纤维细胞、胞外基质共同构成的复杂“细胞社会系统”。髓系细胞（肿瘤相关巨噬细胞TAMs、髓系来源抑制细胞MDSCs、树突状细胞DCs、中性粒细胞）、基质细胞（TECs、CAFs）可通过代谢重编程、配受体互作、间质重塑、空间隔离多重途径抑制效应T细胞浸润、活化与杀伤，是调控ICB响应的核心决定因素。 该综述系统整合TME各细胞组分的免疫调控功能，阐释骨髓紧急造血、基质屏障、空间细胞三联体、器官特异性转移微环境的作用规律，总结空间组学技术应用要点，提炼面向全TME生态的系统性免疫治疗新思路。

二、肿瘤免疫监视向免疫逃逸的演化进程
肿瘤早期阶段，机体免疫系统可识别肿瘤特异性新抗原，依靠树突状细胞抗原递呈、效应T细胞杀伤完成免疫监视。持续免疫选择压力驱动肿瘤细胞发生多层级免疫逃逸改造：
1）肿瘤细胞层面：下调新抗原表达、上调PD-L1等免疫检查点配体，分泌IDO、TGF-β、VEGF等可溶性抑制因子；
2）免疫细胞重编程：正常树突状细胞分化为耐受性DC，丧失抗原激活功能；
3）基质屏障构建：肿瘤血管内皮细胞（TECs）、癌相关成纤维细胞（CAFs）重塑胞外基质，形成物理与生化双重屏障，阻断效应T细胞向肿瘤实质浸润。 上述多环节协同重塑TME，逐步建立稳定免疫抑制生态，直接削弱ICB对T细胞的激活效果。

三、骨髓紧急造血：系统性髓系抑制细胞扩增源头
肿瘤持续分泌GM-CSF、IL-6及损伤相关分子模式（DAMPs），远程作用于骨髓造血干祖细胞（HSPCs），诱导紧急髓系造血（Emergency Myelopoiesis）。该造血程序大量生成髓系来源抑制细胞（MDSCs），经循环募集至肿瘤微环境，放大局部免疫抑制效应：
1）MDSCs高表达PD-L1，直接结合T细胞PD-1抑制活化；
2）分泌活性氧（ROS）、一氧化氮（NO），破坏T细胞增殖与细胞因子分泌；
3）干扰趋化因子信号，阻断T细胞向肿瘤组织、引流淋巴结迁移；
4）外周循环MDSCs丰度可作为临床不良预后、ICB耐药的生物标志物。

四、髓系细胞亚群的差异化免疫调控功能
4.1 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的来源与促肿瘤异质性
TAMs存在双重起源：骨髓来源循环单核细胞、胚胎发育留存组织驻留巨噬细胞（TRMs）。KRAS、BRAF等致癌突变信号驱动TAMs向促肿瘤表型极化，高表达PD-1、VISTA、TIM-3等抑制分子，丧失吞噬清除、抗原递呈核心功能。 肥胖模型中存在独特“肥胖悖论”：肥胖环境TAMs受高浓度TGF-β诱导特异性上调PD-1；ICB治疗可阻断巨噬细胞PD-1信号，恢复其吞噬与抗肿瘤功能，使肥胖患者ICB客观响应率优于正常体重人群。

4.2 树突状细胞的双向调控：活化三联体与调节型mregDCs  

4.2.1 功能性免疫活化三联体（Triads）
ICB治疗有效患者肿瘤内存在特征性三细胞空间簇，由成熟DC、PD-1⁺TCF-1⁺CD8⁺前体耗竭T细胞（Tpex）、PD-1⁺CXCL13⁺CD4⁺辅助T细胞构成。DC作为抗原递呈核心，在空间近距离接触条件下完成Tpex细胞活化，驱动CD8⁺T细胞分化为功能性效应T细胞，该空间三联体密度是优于单纯免疫细胞数量的疗效预测指标。

4.2.2 免疫调节型树突状细胞（mregDCs）
mregDCs为一类特殊耐受型DC，摄取肿瘤抗原后呈现部分成熟表型，但高表达PD-L1、PD-L2、CD200等免疫抑制分子，抑制抗原特异性T细胞应答，是介导ICB原发耐药的关键节点。

五、基质细胞构建免疫抑制物理与生化屏障
5.1 肿瘤血管内皮细胞（TECs）阻断T细胞跨血管浸润
TECs通过多重分子改造形成免疫排斥血管屏障：
1）下调MHC I/II类分子、趋化因子、粘附分子，削弱T细胞识别、趋化与跨内皮迁移能力；
2）分泌CLEVER-1粘附分子，选择性促进调节性T细胞（Treg）血管浸润，进一步放大局部免疫抑制。                               

5.2 癌相关成纤维细胞（CAFs）重塑间质抑制生态
CAFs是TME基质核心组分，通过多重途径阻碍抗肿瘤免疫：
1）分泌CSF1，维持TAMs存活并诱导其向促肿瘤表型极化；
2）释放IL-10、TGF-β，将效应T细胞限制于肿瘤间质，无法进入肿瘤实质，同时诱导Treg分化；
3）募集外周单核细胞并重编程为MDSCs；
4）特异性LRRC15⁺肌成纤维细胞亚群：受TGF-β诱导产生，其丰度与ICB疗效显著负相关；敲除或靶向阻断LRRC15⁺ CAFs可解除CD8⁺T细胞间质排斥，显著提升ICB抗肿瘤效果，是ICB耐药核心生物标志物。

六、空间组学技术解析TME空间异质性

传统批量测序仅能检测细胞组分丰度，丢失细胞空间位置信息；空间组学技术可完整保留组织原位结构，同步定量转录本与蛋白表达，为解析TME细胞互作提供核心工具。

6.1 核心应用价值
对比ICB响应者与无响应者配对肿瘤样本，构建肿瘤-T细胞空间评分，识别决定治疗敏感性的细胞互作网络，开发无创/有创疗效预测标志物。

6.2 实验关键质控要点
1）平衡检测区域范围与成像分辨率，兼顾全局微环境与局部细胞互作；
2）探针组合同时覆盖细胞表型标记（CD3、CD68）与功能分子（PD-1、CXCL13）；
3）严格控制混杂变量：组织固定条件、切片厚度、转录组数据归一化算法。

七、原发灶与多器官转移灶TME特异性差异  
7.1 原发灶促转移免疫调控机制
原发灶髓系细胞、CAFs分泌蛋白酶降解胞外基质（ECM），促进肿瘤细胞内渗进入循环；炎症单核细胞介导肿瘤细胞循环存活；组织驻留巨噬细胞、CAFs调控趋化因子分泌，预先构建远处器官预转移龛（Premetastatic Niche），为肿瘤细胞定植提供免疫抑制微环境。

7.2 不同器官转移灶固有免疫细胞特异性抑制表型
各器官固有巨噬细胞塑造高度差异化转移微环境：
1）肺转移：肺泡巨噬细胞（AM）主导局部免疫抑制；
2）肝转移：库普弗细胞（KC）富集TREM2⁺巨噬细胞，形成强免疫抑制生态位；
3）脑部病灶：微胶质细胞构成中枢特有免疫调控网络。

7.3 胶质母细胞瘤（GBM）与脑转移瘤ICB响应差异机制
脑转移瘤细胞已在原发灶完成高度免疫编辑，肿瘤毛细血管无完整血脑屏障，免疫细胞浸润难度更低；而原发胶质母细胞瘤呈侵袭性生长，PD-L1、LAG3低表达，TME以中枢微胶质细胞为主、骨髓来源髓系细胞占比极低，多重因素共同导致GBM对ICB治疗响应远低于实体瘤脑转移病灶。

八、临床科研启发与下一代免疫治疗范式
1）研究视角从“细胞数量”转向“细胞空间排布”
单一免疫细胞丰度无法准确预测ICB疗效，DC-T细胞空间三联体、LRRC15⁺ CAFs与CD8⁺T细胞空间距离等原位互作特征是更可靠的预后标志物，空间组学将成为免疫疗效分层的核心技术平台。

2）治疗靶点从T细胞拓展至全TME抑制基质
单纯恢复T细胞功能不足以逆转“冷肿瘤”免疫荒漠；联合靶向LRRC15⁺ CAFs、TECs、TAMs、MDSCs等非T细胞组分，打破间质物理与生化屏障，可将免疫荒漠型肿瘤转化为免疫热肿瘤，提升ICB单药有效率。

3）建立器官特异性个体化免疫治疗策略
同一肿瘤细胞转移至不同器官后，受器官固有免疫细胞调控形成完全不同的抑制微环境，统一ICB方案疗效差异巨大；临床需依据原发灶、转移器官类型定制联合免疫方案。     

九、总结
ICB疗法的作用靶点虽为T细胞检查点分子，但治疗响应的底层逻辑由完整肿瘤微环境生态决定。肿瘤通过诱导骨髓紧急造血大量扩增髓系抑制细胞，利用TAMs、mregDCs抑制抗原递呈与T细胞活化，依靠TECs、LRRC15⁺ CAFs构建免疫排斥间质屏障，同时依托器官特异性固有巨噬细胞建立转移预抑制龛，多层级协同介导ICB耐药。 未来精准免疫治疗需跳出单一靶向T细胞的传统思路，以空间组学为技术支撑，靶向髓系抑制细胞与基质屏障细胞，结合转移器官微环境特征实施个体化联合方案，实现对整个肿瘤微环境抑制系统的系统性干预，突破当前ICB临床耐药瓶颈。

十、肿瘤微环境研究相关因子检测服务哪里有？
LabEx 可提供肿瘤微环境调控 ICB 治疗响应及免疫耐药机制研究全套科研检测技术服务。公司拥有 Luminex/MSD 多因子高通量检测、DSP 空间多组学、PLA 蛋白互作原位检测、单细胞测序等成熟技术平台，可完成免疫抑制通路细胞因子定量、髓系 / 基质细胞表型鉴定、原位细胞空间互作可视化、免疫检查点分子表达检测、转移微环境标志物筛选、关键致病通路靶点验证等实验工作，全面适配肿瘤免疫逃逸演化解析、TME 空间异质性多组学标志物挖掘、髓系 - 基质细胞协同抑制通路验证、多器官转移微环境特征分析、免疫联合疗法药效评价及 ICB 疗效预测标志物筛选等科研需求。

原文点击：空间组学视角下肿瘤微环境异质性与免疫检查点阻断治疗响应关联机制