告别化疗耐药！42.2 分北大新药双重机制碾压晚期前列腺癌

文献标题：An orally bioavailable pan-αv/α5β1 integrin antagonist prevents aggressive prostate cancer progression via suppressing both oncogenic signals and CD47-mediated immune escape
研究单位：北京大学
期刊：Molecular Cancer
影响因子：42.2
 
 
期刊名称：《Molecular Cancer》
 
重磅突破！北大团队研发口服小分子新药，攻克晚期难治性前列腺癌
 
前列腺癌是全球男性最高发恶性肿瘤，去势抵抗型前列腺癌（CRPC）、骨转移前列腺癌、神经内分泌前列腺癌（NEPC） 是临床三大绝症：雄激素抑制剂恩杂鲁胺极易耐药、骨转移引发剧痛与死亡、神经内分泌亚型无有效化疗方案，患者中位生存期不足 1 年。
 
近日北京大学团队在《Molecular Cancer》发表重磅研究，研发全球首个口服全 αv/α5β1 整合素广谱拮抗剂 C19-9N，同步阻断致癌通路 + 解除肿瘤免疫逃逸，在多类临床前模型实现强效抑癌，为晚期耐药前列腺癌带来全新治疗范式！
 
 
我们荣幸地向长期使用中乔新舟细胞的合作伙伴致以热烈祝贺由北京大学研究团队完成的成果《An orally bioavailable pan-αv/α5β1 integrin antagonist prevents aggressive prostate cancer progression via suppressing both oncogenic signals and CD47-mediated immune escape》发表于国际知名期刊《Molecular Cancer》(IF=42.2)。在该研究中，北京大学团队选用了中乔新舟提供的C4-2B人前列腺癌细胞（货号：ZQ1110）用于关键细胞模型的培养。
 

C4-2B人前列腺癌细胞（STR鉴定）
货号：ZQ1110
 
一、临床困局：整合素代偿耐药，现有药物全部失效
 
1. 晚期前列腺癌难治根源
 
AR-V7 剪接变异体驱动恩杂鲁胺耐药：雄激素受体突变后不依赖激素持续促癌，是 CRPC 治疗失败核心元凶；
骨转移高发：αv、α5β1 整合素介导肿瘤黏附骨基质，诱发溶骨性损伤，90% 晚期患者死于骨转移并发症；
神经内分泌转化（NEPC）：丢失雄激素受体，紫杉醇、顺铂化疗获益有限，毒副作用巨大；
肿瘤微环境免疫抑制：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向促癌 M2 型极化，肿瘤高表达 CD47 “别吃我” 信号，巨噬细胞无法清除癌细胞。
 
2. 传统整合素药物致命缺陷
 
以往 RGD 类整合素抑制剂仅靶向单一亚型（如 αvβ3），肿瘤会代偿性上调 αvβ5、α5β1 等其他整合素，快速产生耐药；同时这类药物依赖锰离子激活整合素，反而会促进肿瘤黏附、血管新生，抗肿瘤效果大打折扣。
 
二、新药 C19-9N：理性药物设计，多靶点广谱阻断整合素
 
1. 分子结构升级，解决前代药物短板
 
团队在前期 αvβ3 选择性抑制剂 C19-9 基础上改造：将芳香环替换为吡啶杂环，新增甲氧基修饰，打造First-in-class 非 RGD、口服活性广谱整合素拮抗剂 C19-9N。

结合靶点：全 αv 家族（αvβ3/β5/β6/β8）+ α5β1，一次性阻断肿瘤代偿逃逸通路；
结合优势：不依赖 Mn²⁺离子，不会诱导整合素激活，无促转移副作用；
成药性大幅提升：口服生物利用度 43.3%，远高于母体 C19-9（15.8%，仅可注射），适合长期居家口服给药。
 
2. 多重实验证实高亲和力结合
 
l MST、SPR 分子互作实验：C19-9N 对各整合素亚型 KD 值低至 0.41~0.88 μM，结合活性优异；
l CETSA 细胞热位移实验：药物可稳定细胞内 αv 整合素，直接证明胞内有效结合靶点；
l 分子对接 + 同源建模：药物通过氢键、疏水作用、金属配位键稳定结合多种整合素口袋，解释广谱结合分子机制。
 
图 1：C19-9N 分子设计、亲和力、分子对接、CETSA 靶点验证
 
三、体外多重抗癌机制：从增殖、转移、干细胞到激素耐药全面阻断
 
1. 广谱抑制各类前列腺癌细胞增殖
 
覆盖全部临床高危亚型：
AR 阳性耐药 CRPC（22RV1）IC₅₀=0.49 μM
AR 阴性骨转移 PC3 IC₅₀=0.59 μM
神经内分泌 NEPC（NCI-H660）IC₅₀=0.37 μM
 
单药即可诱导大量肿瘤细胞凋亡，与恩杂鲁胺联用存在显著协同效应（协同评分 5.414），完美逆转激素耐药。
 
图 2：体外增殖 IC50、凋亡、细胞周期、迁移侵袭实验
 
2. 阻滞细胞周期、阻断侵袭转移

周期阻滞：将肿瘤细胞牢牢锁在 G0/G1 期，大幅降低增殖活性；
抑制迁移侵袭：Transwell 实验证实药物显著削弱癌细胞运动能力；
逆转 EMT 上皮间质转化：上调上皮标志物 E - 钙粘蛋白，下调间质波形蛋白，切断肿瘤转移基础。
 
3. 清除肿瘤干细胞（CSC），根除耐药根源
 
细胞外基质（ECM）机械信号会诱导肿瘤干细胞形成，驱动复发、化疗耐药。
 
C19-9N 处理后：
3D 球囊形成实验：肿瘤干细胞球体数量、体积显著下降；
干细胞标志物 SOX2、CD44、ALDH1A1、NANOG 全面下调；
在多西他赛耐药 DU145-DR 细胞中仍有效，解决化疗耐药难题。
 
图 3：3D 基质干细胞球、EMT 免疫荧光、耐药干细胞标志物
 
4. 阻断 SRC/PI3K/STAT3 通路，抑制 AR-V7 逆转激素抵抗
 
整合素激活会持续触发 SRC、AKT、STAT3 磷酸化，促进 AR-V7 可变剪接，是恩杂鲁胺耐药核心通路。
 
C19-9N 双重抑制雄激素通路：
剂量依赖性下调全长 AR（AR-FL）与耐药变异体 AR-V7 的 mRNA 与蛋白；
阻断 IL-6 诱导的 STAT3 激活，抑制 AR 入核，大幅降低 AR 下游致癌基因（TMPRSS2、KLK2 等）表达；
敲低 αv 整合素可完全复刻药物作用，验证靶点唯一性。
 
图 4：AR/AR-V7、SRC/AKT/STAT3 通路、IL-6 信号、AR 核转染荧光
 
四、体内动物实验：四大临床前模型，疗效碾压现有标准疗法
 
模型1：恩杂鲁胺耐药 CRPC 皮下瘤（TRAMP-C1/22RV1）
 
单药 10 mg/kg 口服：肿瘤重量抑制率最高 90.58%，远超恩杂鲁胺单药（54.23%）；
联合恩杂鲁胺：抑瘤率 85.20%，增殖标志物 Ki-67 大幅下降，凋亡蛋白 CC3 显著升高；
全程无体重下降，心肝肾无病理损伤，安全性良好。
 
图 5：体内 CRPC 皮下瘤（TRAMP-C1、22RV1）肿瘤体积、Ki67/CC3 免疫组化
 
模型 2：神经内分泌前列腺癌 NEPC 患者来源异种移植（PDX）
 
NEPC 对紫杉醇、顺铂天然耐药，临床缺乏有效药物：
多西他赛、顺铂仅轻微抑制肿瘤；
C19-9N（20 mg/kg）显著缩小瘤体，下调神经内分泌标志物 CHGA、NSE，是目前最优单药方案。
 
模型 3：PC3 胫骨注射骨转移模型
 
对比临床在研 SRC 抑制剂 Saracatinib：
C19-9N 持续抑制骨转移荧光信号，显著降低骨病灶负荷，抑骨转移效果更优。
 
模型 4：免疫健全小鼠骨转移模型 MycCaP-Bo
 
高度模拟临床患者免疫微环境：
恩杂鲁胺治疗 14 天即出现明显耐药；C19-9N 持续控制骨肿瘤进展，兼顾抑癌与免疫调节。
 
图 6：NEPC PDX、PC3 胫骨骨转移、MycCaP-Bo 免疫健全骨转移 BLI 成像
 
五、突破性免疫调控：重塑肿瘤微环境，双重解除免疫逃逸
 
研究通过单细胞测序（scRNA-seq）完整解析药物对骨转移肿瘤微环境的重塑作用，两大免疫机制同步起效：
 
1. 重编程肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）
 
减少促癌、免疫抑制型 M2 巨噬细胞（CD206⁺），促进促炎抗肿瘤 M1 极化；同时提升 CD8⁺杀伤性 T 细胞、NK 细胞浸润，激活系统性抗肿瘤免疫。
 
2. 下调 CD47，解除 “别吃我” 信号
 
C19-9N 剂量依赖性降低肿瘤细胞 CD47 表达，破坏整合素与 CD47 共稳定结构；巨噬细胞吞噬实验证实，药物处理后巨噬细胞对肿瘤细胞吞噬能力直接翻倍，从根源解除免疫逃逸。
 
图 7：单细胞 scRNA-seq 免疫图谱、TAM 极化、CD47 表达、巨噬细胞吞噬实验
 
六、研究总结：C19-9N 开启晚期前列腺癌全新治疗时代
 
核心创新点
 
1.多靶点规避代偿耐药：同时靶向全 αv+α5β1 整合素，解决单一整合素抑制剂耐药瓶颈；
2.口服小分子，多重抑癌通路：同时抑制肿瘤增殖、干细胞、EMT、AR-V7 激素耐药、骨转移；
3.免疫双重调控：重塑巨噬细胞极化 + 阻断 CD47 免疫逃逸，实现 “靶向 + 免疫” 双重打击；
4.覆盖全部高危亚型：CRPC、骨转移癌、NEPC 均有效，优于现有内分泌、化疗药物；
5.成药性与安全性优异：高口服生物利用度，长期给药无明显脏器毒性，具备临床转化潜力。
 
图 8：全文总机制通路示意图
 
研究局限与未来方向本
 
研究为临床前基础实验，后续仍需开展 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验验证人体疗效；同时可探索与免疫检查点抑制剂、化疗药物联合用药方案，拓展实体瘤适用范围。
 
结语
 
长期以来，晚期耐药前列腺癌始终缺少高效、安全的口服靶向药。北大团队开发的 C19-9N 打破现有治疗瓶颈，同步干预肿瘤致癌信号与免疫抑制微环境，为无数晚期前列腺癌患者提供全新治疗希望。期待后续临床研究顺利推进，早日推向临床，造福广大男性肿瘤患者！