PROTAC的分子结构、作用机制及靶蛋白降解剂和E3泛素连接酶的开发
2026-07-23 来源:本站 点击次数:15近几年，PROTAC受到了业界的广泛关注，很多团队正在积极开发基于PROTAC技术的蛋白降解剂。靶蛋白方面，目前PROTAC的热门靶点有100多个，研究热门的靶蛋白有AR-PROTAC、ER-PROTAC、BTK-PROTAC等；E3泛素连接酶方面，目前最常被用于PROTAC开发的有四种种，分别是Von Hippel Lindau (VHL)、cereblon (CRBN)、 MDM2（小鼠双微分2同源物）和IAP（凋亡抑制剂）。Linker方面，目前，PROTAC开发中常用的接头是PEG、烷基链和烷基/醚。
PROTAC 全称为proteolysis-targeting chimeras (蛋白降解靶向嵌合分子)，是一种杂合双功能小分子化合物。蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）由三个不同的部分组成：一个是泛素连接酶 E3 配体，另一个是与细胞中目标靶蛋白结合的配体，两个配体之间通过 linker 相连，从而形成靶蛋白配体-Linker-E3连接酶配体“ 三体 ” 聚合物。PROTACs通过将目标靶蛋白和细胞内的 E3 泛素连接酶的距离拉近，利用“泛素-蛋白酶体”途径特异性的降解靶蛋白。根据其募集E3 泛素连接酶的机制，可将PROTAC分为五种不同的类型, 下图一[1]展示了不同类型的PROTAC分子结构。
图一：PROTAC分子结构
传统小分子抑制剂依靠持续占据靶蛋白活性位点发挥作用，易产生耐药、给药剂量高、靶点受限等瓶颈，大量肿瘤、炎症相关转录因子、支架蛋白长期被划定为 “不可成药靶点”。
PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体，PROteolysis-TArgeting Chimeras）作为双功能杂合小分子，以靶蛋白配体-连接子-E3 泛素连接酶配体三段式结构搭建分子桥梁，借助细胞内源泛素-蛋白酶体系统（UPS）彻底清除致病靶蛋白，具备催化循环、纳摩尔起效、低耐药、靶点广谱等独特优势，目前，靶向AR、ER、BTK、IKZF1/3、BRD9、Bcl-xl和IRAK4的PROTAC分子已进入临床开发阶段。除了PROTAC外，还有其他靶向蛋白降解剂 (TPDs)、LYTAC、AUTOTAC等。主要的靶蛋白降解策略和机制如下图二[1]所示：
图二：靶蛋白降解策略和机制
靶蛋白配体和 E3 泛素连接酶配体，通过连接子Linker结合在一起组成PROTAC 分子。靶蛋白的配体将导致 PROTAC 附着到目标蛋白上进行泛素化并随后降解。靶蛋白通常是在疾病进展中发挥重要作用的蛋白质。常用PROTAC降解的靶蛋白有激酶（例如 MEK、KRAS、CDK 和 Bcr/Abl）、转录因子（例如 p53、STAT、RAR、ER 和 AR）、表观遗传工具（例如 HDAC 和 BET 溴结构域）和 E3 连接酶本身（例如 MDM2）。爱必信可以为您提供多种靶蛋白的配体，以满足您的科研需求。相关热门产品如下表所示:
| 货号 | 名称 | CAS号 | 靶点 |
| abs824450 | Navitoclax-piperazine | 2143096-93-7 | BCL-XL（B-cell lymphoma extra large） |
| abs834244 | Abemaciclib-metabolite-M18 hydrochloride | 2704316-82-3 | CDK4/CDK6（细胞周期蛋白依赖性激酶4/6） |
| abs838338 | Ipatasertib-NH2 | 1001382-14-4 | AKT（蛋白激酶B） |
| abs820391 | BI-4464 | 1227948-02-8 | PTK2/FAK |
| abs837665 | PROTAC IRAK4 ligand-1 | 2357108-39-3 | IRAK4（白细胞介素-1受体相关激酶4） |
| abs839925 | EED226-COOH | 2467965-71-3 | EED、PRC2 |
| abs820513 | I-BET762 carboxylic acid | 1300019-38-8 | BET、BRD4 |
| abs821539 | PROTAC BET-binding moiety 1 | 2093387-77-8 | BET家族蛋白（BRD2、BRD3、BRD4） |
| abs839093 | PROTAC BET-binding moiety 2 | 916493-82-8 | BET溴结构域（BET家族） |
| abs834223 | ABM-14 | 1973408-76-2 | AR（雄激素受体） |
| abs834224 | CBP/p300 ligand 2 | 2484741-78-6 | CBP/p300（CREB结合蛋白/p300） |
| abs833404 | BMS-1166-N-piperidine-COOH | 2447066-00-2 | PD-1/PD-L1 |
| abs835861 | SI-109 | 2429877-30-3 | STAT3 |
| abs836541 | CCR7 Ligand 1 | 681514-83-0 | CCR7 |
PROTAC是由E3连接酶的配体、连接子Linker和靶蛋白的配体组成的蛋白降解剂。PROTAC诱导E3连接酶与靶蛋白结合，导致泛素转移，靶蛋白降解。E3连接酶催化泛素向靶蛋白的转移，决定蛋白的特异性。细胞中有数百种E3连接酶，但目前报道的PROTAC中成功应用的E3连接酶只有少数几种，如VHL（von Hippel-Lindau病肿瘤抑制蛋白）、CRBN（Cereblon）、MDM2（小鼠双微分2同源物）和IAP（凋亡抑制剂）。合理有策略性的筛选 E3 泛素连接酶，是决定 PROTAC 技术场景特异性药效的关键。如下图三[2]总结了一套研究方案：将 E3 连接酶招募配体与特定病理环境、靶点类型精准匹配，以此优化 PROTAC 分子的作用性能。
图三: E3 泛素连接酶的筛选策略
爱必信可以为您提供多种E3泛素连接酶结合的配体，以满足您的科学研究需求。我们拥有高质量的产品和服务。相关热门产品如下表所示:
| 货号 | 名称 | CAS 号 | 靶点 |
| abs817509 | Pomalidomide | 19171-19-8 | CRBN、IKZF1、IKZF3 |
| abs820796 | (S,R,S)-AHPC hydrochloride | 1448189-80-7 | VHL（von Hippel-Lindau） |
| abs836178 | cIAP1 ligand 1 | 2095244-42-9 | IAP（Inhibitor of Apoptosis Protein）、cIAP1 |
| abs825706 | Thalidomide-5-OH | 64567-60-8 | CRBN（Cereblon） |
| abs827211 | VH032-cyclopropane-F | 2306193-99-5 | VHL（von Hippel-Lindau） |
| abs826558 | VH032 | 1448188-62-2 | VHL（von Hippel-Lindau） |
| abs820551 | Iberdomide | 1323403-33-3 | CRBN（Cereblon）、IKZF1、IKZF3 |
| abs818009 | VH-298 | 2097381-85-4 | VHL（von Hippel-Lindau）、HIF-α |
| abs835104 | Nutlin carboxylic acid | 2249750-27-2 | MDM2 |
| abs837261 | KB02-COOH | 2375196-30-6 | E3 泛素连接酶（E3 ubiquitin ligase） |
| abs811139 | Indisulam | 165668-41-7 | CA（碳酸酐酶）、CDK2、DCAF15 |
| abs839079 | NV03 | 2448341-58-8 | UHRF1、H3K9me3 |
PROTAC是一种异双功能蛋白降解剂，有望成为癌症的靶向治疗药物。PROTAC Linker连接靶蛋白结合剂和E3连接酶募集剂，起着至关重要的作用,其特性（类型、长度、附着位置）会影响E3连接酶-PROTAC-靶蛋白三元复合物的形成，从而影响靶蛋白的有效泛素化及其最终降解。据报道，PROTAC Linker的最佳长度从12个碳到20个碳以上不等，PROTAC 开发中常用的接头是PEG、烷基链和烷基/醚。爱必信可以为您提供多种PROTAC Linker，以满足您的科学研究需求。我们拥有高质量的产品和服务。相关热门产品如下表所示:
| 货号 | 名称 | CAS 号 | 特点 |
| abs42080569 | Br-C3-methyl ester | 4897-84-1 | 烷基/醚类PROTAC连接体，用于 PROTAC PD-1/PD-L1 降解剂合成 |
| abs45154819 | Boc-NH-C4-acid | 27219-07-4 | EED、EZH2、SUZ12（PRC2 复合物），烷基/醚类 PROTAC 连接体 |
| abs45152266 | NH2-C2-NH-Boc | 57260-73-8 | 烷基链PROTAC连接体，可用于合成 VHL E3 泛素连接酶相关的PROTAC |
| abs42082722 | N-Boc-serinol | 125414-41-7 | 烷基/醚类 PROTAC 连接体 |
| abs42108623 | 11-Aminoundecanoic acid | 2432-99-7 | 烷基链PROTAC连接体 |
| abs42003965 | Amino-PEG4-alcohol | 86770-74-3 | PEG类PROTAC连接体、ADC连接体 |
| abs42006010 | Boc-NH-PEG3 | 139115-92-7 | PEG类PROTAC连接体 |
| abs42043429 | Fmoc-8-amino-3,6-dioxaoctanoic acid | 166108-71-0 | ADC连接体、PEG类PROTAC连接体 |
| abs42086531 | Hydroxy-PEG3-(CH2)2-Boc | 186020-66-6 | ADC连接体、PEG类 PROTAC连接体 |
| abs42149559 | Fmoc-NH-PEG6-CH2CH2COOH | 882847-34-9 | 可降解ADC连接体、PEG类PROTAC 连接体 |
| abs45155247 | Boc-NH-PEG2 | 139115-91-6 | PEG类PROTAC连接体 |
| abs42006008 | Azido-PEG3-alcohol | 86520-52-7 | PEG类PROTAC连接体、点击化学试剂 |
| abs835059 | Methyltetrazine-acid | 1380500-88-8 | 烷基链 PROTAC 连接体、点击化学试剂 |
| abs42022127 | TGN-020 | 51987-99-6 | AQP4、烷基链 PROTAC 连接体 |
| abs820074 | Mal-amido-PEG2-C2-amido-Ph-C2-CO-AZD | 1037589-69-7 | PEG类PROTAC连接体、FGF21 受体激动剂 |
| abs42023120 | N-Boc-piperazine | 57260-71-6 | 烷基链PROTAC连接体，可用于合成 PROTAC PD-1/PD-L1降解剂 |
| abs42020826 | Leukotriene B4 | 71160-24-2 | BLT1、BLT2、烷基链PROTAC连接体 |
| abs44103901 | Boc-NH-O-C1-NHS ester | 80366-85-4 | 烷基/醚类PROTAC连接体 |
1、靶蛋白配体-连接子偶联物
靶蛋白配体-连接子偶联物是蛋白水解靶向嵌合分子（PROTACs）的一部分，它包含了靶蛋白的配体和接头。当与 E3 连接酶配体结合时，靶蛋白配体-连接子偶联物将成为能够诱导泛素化并随后降解目标蛋白的 PROTAC。
2、E3 连接酶配体-连接子偶联物
E3 连接酶配体-连接子偶联物是蛋白水解靶向嵌合分子（PROTACs）的一部分，它包含一个 E3 泛素连接酶的配体和一个连接子，与靶蛋白的配体（如 JQ1 连接 BRD4 蛋白，Molibresib 连接 BET 蛋白）连接后，可用于构建靶蛋白泛素化降解的 PROTACs。目前，已发现多种PROTAC通过特异性靶向BET、雌激素受体（ER）、雄激素受体等表现出良好的生物活性。
爱必信可以为您提供多种PROTAC配体-连接子偶联物，以满足您多维度的科研需求。我们拥有高质量的产品和服务。相关热门产品如下所示:
| 货号 | 名称 | CAS 号 | 靶点 |
| abs835739 | FAK ligand-Linker Conjugate 1 | 2307461-45-4 | FAK（局灶性粘附激酶，PTK2） |
| abs835412 | Pomalidomide 4'-alkylC5-acid | 2225940-49-6 | CRBN、IKZF1、IKZF3 |
| abs824823 | Thalidomide-O-amido-C4-N3 | 2098488-36-7 | CRBN（Cereblon） |
| abs840014 | (S,R,S)-AHPC-(C3-PEG)2-C6-Cl | 1835705-61-7 | VHL（von Hippel-Lindau） |
| abs821580 | (S,R,S)-AHPC-PEG1-N3 | 2101200-09-1 | VHL（von Hippel-Lindau） |
爱必信深耕生物试剂与靶向降解分子领域，打造一站式 PROTAC 完整产品供应链，覆盖靶蛋白配体、E3 泛素连接酶配体、各类连接子、PROTAC配体-连接子偶联物、成熟PROTAC降解剂等产品，全方位支撑高校课题组、药企研发团队高效开展靶向蛋白降解研究。相关热门产品如下表所示:
| 货号 | 名称 | CAS 号 | 靶点 |
| abs821390 | dBET6 | 1950634-92-0 | BET 家族（BRD2、BRD3、BRD4）、CRBN |
| abs827917 | BSJ-03-123 | 2361493-16-3 | CDK6、CRBN |
| abs840095 | PROTAC K-Ras Degrader-1 | 2378258-52-5 | K-Ras、CRBN |
| abs812119 | ARV-825 | 1818885-28-7 | BRD4、CRBN |
| abs831194 | SD-36 | 2429877-44-9 | STAT3、CRBN |
| abs826178 | MS4078 | 2229036-62-6 | ALK、CRBN |
| abs828404 | BSJ-4-116 | 2519823-34-6 | CDK12、CRBN |
| abs840103 | PROTAC EED degrader-2 | 2639882-69-0 | EED、PRC2、VHL |
| abs837991 | SIM1 | 2719051-84-8 | BET 家族（BRD2、BRD3、BRD4）、VHL |
| abs823329 | tri-GalNAc-COOH | 1953146-81-0 | ASGPR（唾液酸糖蛋白受体） |
| abs833169 | Halo PROTAC 1 | 2241668-45-9 | HaloTag、自噬相关（Autophagy） |
| abs834327 | AUTAC4 | 2267315-04-6 | 线粒体、自噬相关（Autophagy）、TSPO |
| abs838552 | SNIPER(BRD)-1 | 2095244-54-3 | BRD4、cIAP1、cIAP2、XIAP、IAP |
| abs819698 | LC3-mHTT-IN-AN1 | 486443-73-6 | 突变型亨廷顿蛋白 (mHTT)和LC3B |
| abs828365 | Mezigdomide | 2259648-80-9 | cereblon |
| abs826248 | Eragidomide | 1860875-51-9 | GSPT1 |
参考文献
[1] Zhao, J., Chen, H. & Liang, C. Dual functionality of MDM2 in PROTACs expands the horizons of targeted protein degradation. Biomark Res 13, 111 (2025). https://doi.org/10.1186/s40364-025-00826-7
[2] Yin L, Shu P, Peng X. Context Matters: E3 Ligase-Ligand Pairing Strategies for Optimized
相关文章
更多 >