促甲状腺激素受体TSHR的结构、信号通路及靶向治疗研究进展
2026-09-11 来源:本站 点击次数:73
摘要
促甲状腺激素受体（Thyroid Stimulating Hormone Receptor, TSHR）属于G蛋白偶联受体（GPCR）家族，是调控甲状腺生理功能的核心分子。正常状态下TSHR介导促甲状腺激素（TSH）信号，维持甲状腺细胞增殖、碘代谢及甲状腺激素合成分泌；TSHR异常激活可驱动甲状腺功能紊乱、甲状腺眼病及多种恶性肿瘤进展。近年围绕TSHR开发的重组蛋白、双特异性抗体、靶向CAR-T细胞等疗法相继进入临床与临床前研究阶段，使其成为甲状腺疾病、甲状腺肿瘤领域极具潜力的创新靶点。本文系统梳理TSHR分子结构、组织分布、下游信号调控网络，总结TSHR异常信号轴在肿瘤发生、免疫逃逸中的作用，并综述当前TSHR靶向药物与细胞治疗研发进展，为后续靶点转化研究提供理论依据。
一、TSHR分子结构与组织分布
（一）基因组与蛋白结构特征
TSHR为含764个氨基酸残基的跨膜糖蛋白，分子量87 kDa，归属于G蛋白偶联受体超家族。编码TSHR的基因包含10个外显子：第1–9外显子编码氨基端胞外结构域，负责结合配体TSH及自身抗体；第10外显子编码7次跨膜螺旋结构与羧基端胞内结构域，承担G蛋白偶联、信号转导功能。
（二）组织表达分布
TSHR经典表达位点为甲状腺滤泡细胞基底外侧膜，是甲状腺激素稳态调控的关键分子。近年多项研究证实，TSHR并非甲状腺特异性受体，在黑色素瘤、神经胶质瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌等多种非甲状腺恶性肿瘤组织中均存在表达，并参与肿瘤生物学行为调控。
TSHR激活后通过胞内结构域结合多种G蛋白及衔接分子，形成多通路交叉调控的复杂信号网络，分为经典G蛋白依赖通路与β-arrestin介导的非经典通路。
（一）Gs-cAMP-PKA经典通路
Gs通路是TSHR最核心的信号轴。TSH结合TSHR后激活Gs蛋白，升高胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平并激活蛋白激酶A（PKA）；PKA通过磷酸化下游靶分子，上调甲状腺过氧化物酶（TPO）、钠碘同向转运蛋白（NIS）表达，直接调控碘摄取、甲状腺激素合成与释放，同时维持甲状腺细胞正常增殖活性。
（二）Gq-PLC-PKC协同通路
TSHR可同步偶联Gq蛋白，激活磷脂酶C（PLC），水解生成三磷酸肌醇（IP3）与二酰甘油（DAG），进而活化蛋白激酶C（PKC）。该通路联动MAPK、PI3K-AKT级联反应，协同调控细胞增殖、存活与糖原代谢过程。
（三）通路交叉调控与非经典信号
多条下游通路存在广泛交互作用：cAMP可经PKA、Rap1途径激活ERK1/2，PKC亦可通过Ras-Raf轴促进ERK磷酸化，实现Gs、Gq与MAPK通路协同调控。 β-arrestin是TSHR重要负调控与信号衔接分子：一方面结合活化TSHR，终止G蛋白经典信号、介导受体内化降解；另一方面独立启动MAPK/ERK等非经典信号，参与自身免疫甲状腺病中甲状腺细胞存活调控。
（一）生理功能紊乱基础
TSHR信号异常激活是自身免疫性甲状腺病、甲状腺眼病（TED）的核心发病机制，自身刺激性抗体持续结合TSHR，持续性激活下游cAMP通路，诱发甲状腺激素过量分泌、眼眶组织增生纤维化。
（二）肿瘤发生、侵袭与血管生成
持续异常活化的TSH-TSHR信号轴显著促进肿瘤进展：通路激活上调血管内皮生长因子（VEGF）、CXC趋化因子配体8（CXCL8）分泌，增强肿瘤新生血管生成；同时持续激活PI3K/AKT/mTOR通路，提升肿瘤细胞迁移、分化能力，推动甲状腺癌增殖侵袭。
（三）调控肿瘤免疫逃逸
在分化型甲状腺癌、神经胶质瘤中，TSHR高表达介导肿瘤免疫抑制微环境。TSHR信号可上调肿瘤细胞表面PD-L1表达，削弱T细胞抗肿瘤杀伤功能；药理学或抗体手段抑制TSHR活性，可下调PD-L1、恢复T细胞免疫应答，解除肿瘤免疫逃逸状态。此外，TSHR通路与PTEN/PI3K信号存在交互调控，共同驱动甲状腺癌细胞去分化，降低放射性碘治疗敏感性。
四、TSHR靶向治疗研发进展
基于TSHR的靶向策略已从传统内分泌辅助治疗，拓展至自身免疫眼病、肿瘤免疫治疗领域，形成重组蛋白、双特异性抗体、靶向CAR-T细胞多元研发管线。
（一）重组人促甲状腺激素（rhTSH）临床应用
重组人促甲状腺激素是分化型甲状腺癌标准辅助治疗药物，临床用于甲状腺癌术后碘131清甲、复发转移病灶影像学评估。已上市代表药物包括Thyrogen，国内泽璟生物赛诺璟、智核生物智舒嘉等，通过外源性补充TSH激活甲状腺残存病灶TSHR，提升碘摄取效率以增强放射性碘疗效。
（二）IGF-1R/TSHR双特异性抗体用于甲状腺眼病
2026年4月22日，信达生物1类新药IBI3031获CDE批准开展临床试验，为全球首个进入临床阶段的IGF-1R/TSHR双特异性抗体，适应症为甲状腺眼病（TED）。 临床前数据显示，IBI3031可强效双重阻断IGF-1R与TSHR两条致病通路，具备高效受体抑制活性，支持低剂量给药；药物代谢、药效学特征优异，可支撑长期周期治疗，为甲状腺眼病提供全新双重靶向干预方案。
（三）TSHR靶向CAR-T细胞治疗放射性碘抵抗甲状腺癌
2025年9月，杜红伟、许川团队在《Advanced Science》发表TSH配体介导的TSHR靶向CAR-T研究。该CAR-T以TSHR为特异性肿瘤抗原，体外及体内模型可高效清除TSHR阳性甲状腺癌细胞，且具备良好安全性。 该研究为复发、远处转移、放射性碘治疗耐药的晚期分化型甲状腺癌（DTC）提供全新细胞免疫治疗策略，填补难治性甲状腺癌细胞治疗空白。
五、总结与展望
TSHR作为经典甲状腺功能调控受体，近年基础研究不断拓展其生物学功能边界，证实其同时参与多系统肿瘤增殖、血管生成及免疫逃逸。临床转化层面，rhTSH已成熟应用于甲状腺癌辅助诊疗，IGF-1R/TSHR双抗率先进入甲状腺眼病临床阶段，TSHR靶向CAR-T完成临床前概念验证，单抗、双抗、细胞治疗多条技术路线并行推进。 当前TSHR靶点仍存在待解决问题：不同肿瘤组织中TSHR表达调控机制尚未完全阐明；TSHR偏向性信号对自身免疫病与肿瘤的差异化调控有待深挖；靶向药物脱靶毒性、实体瘤CAR-T浸润效率仍需优化。随着靶点机制持续解析与创新药物迭代开发，TSHR有望成为甲状腺眼病、难治性甲状腺癌治疗领域核心创新靶点，推动甲状腺疾病精准靶向治疗体系完善。
促甲状腺激素受体（Thyroid Stimulating Hormone Receptor, TSHR）属于G蛋白偶联受体（GPCR）家族，是调控甲状腺生理功能的核心分子。正常状态下TSHR介导促甲状腺激素（TSH）信号，维持甲状腺细胞增殖、碘代谢及甲状腺激素合成分泌；TSHR异常激活可驱动甲状腺功能紊乱、甲状腺眼病及多种恶性肿瘤进展。近年围绕TSHR开发的重组蛋白、双特异性抗体、靶向CAR-T细胞等疗法相继进入临床与临床前研究阶段，使其成为甲状腺疾病、甲状腺肿瘤领域极具潜力的创新靶点。本文系统梳理TSHR分子结构、组织分布、下游信号调控网络，总结TSHR异常信号轴在肿瘤发生、免疫逃逸中的作用，并综述当前TSHR靶向药物与细胞治疗研发进展，为后续靶点转化研究提供理论依据。
一、TSHR分子结构与组织分布
（一）基因组与蛋白结构特征
TSHR为含764个氨基酸残基的跨膜糖蛋白，分子量87 kDa，归属于G蛋白偶联受体超家族。编码TSHR的基因包含10个外显子：第1–9外显子编码氨基端胞外结构域，负责结合配体TSH及自身抗体；第10外显子编码7次跨膜螺旋结构与羧基端胞内结构域，承担G蛋白偶联、信号转导功能。
（二）组织表达分布
TSHR经典表达位点为甲状腺滤泡细胞基底外侧膜，是甲状腺激素稳态调控的关键分子。近年多项研究证实，TSHR并非甲状腺特异性受体，在黑色素瘤、神经胶质瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌等多种非甲状腺恶性肿瘤组织中均存在表达，并参与肿瘤生物学行为调控。
促甲状腺激素受体（TSHR）的基因组特征和蛋白质结构
TSHR激活后通过胞内结构域结合多种G蛋白及衔接分子，形成多通路交叉调控的复杂信号网络，分为经典G蛋白依赖通路与β-arrestin介导的非经典通路。
（一）Gs-cAMP-PKA经典通路
Gs通路是TSHR最核心的信号轴。TSH结合TSHR后激活Gs蛋白，升高胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平并激活蛋白激酶A（PKA）；PKA通过磷酸化下游靶分子，上调甲状腺过氧化物酶（TPO）、钠碘同向转运蛋白（NIS）表达，直接调控碘摄取、甲状腺激素合成与释放，同时维持甲状腺细胞正常增殖活性。
（二）Gq-PLC-PKC协同通路
TSHR可同步偶联Gq蛋白，激活磷脂酶C（PLC），水解生成三磷酸肌醇（IP3）与二酰甘油（DAG），进而活化蛋白激酶C（PKC）。该通路联动MAPK、PI3K-AKT级联反应，协同调控细胞增殖、存活与糖原代谢过程。
（三）通路交叉调控与非经典信号
多条下游通路存在广泛交互作用：cAMP可经PKA、Rap1途径激活ERK1/2，PKC亦可通过Ras-Raf轴促进ERK磷酸化，实现Gs、Gq与MAPK通路协同调控。 β-arrestin是TSHR重要负调控与信号衔接分子：一方面结合活化TSHR，终止G蛋白经典信号、介导受体内化降解；另一方面独立启动MAPK/ERK等非经典信号，参与自身免疫甲状腺病中甲状腺细胞存活调控。
甲状腺细胞中 TSHR 激活的已识别信号通路
（一）生理功能紊乱基础
TSHR信号异常激活是自身免疫性甲状腺病、甲状腺眼病（TED）的核心发病机制，自身刺激性抗体持续结合TSHR，持续性激活下游cAMP通路，诱发甲状腺激素过量分泌、眼眶组织增生纤维化。
（二）肿瘤发生、侵袭与血管生成
持续异常活化的TSH-TSHR信号轴显著促进肿瘤进展：通路激活上调血管内皮生长因子（VEGF）、CXC趋化因子配体8（CXCL8）分泌，增强肿瘤新生血管生成；同时持续激活PI3K/AKT/mTOR通路，提升肿瘤细胞迁移、分化能力，推动甲状腺癌增殖侵袭。
（三）调控肿瘤免疫逃逸
在分化型甲状腺癌、神经胶质瘤中，TSHR高表达介导肿瘤免疫抑制微环境。TSHR信号可上调肿瘤细胞表面PD-L1表达，削弱T细胞抗肿瘤杀伤功能；药理学或抗体手段抑制TSHR活性，可下调PD-L1、恢复T细胞免疫应答，解除肿瘤免疫逃逸状态。此外，TSHR通路与PTEN/PI3K信号存在交互调控，共同驱动甲状腺癌细胞去分化，降低放射性碘治疗敏感性。
四、TSHR靶向治疗研发进展
基于TSHR的靶向策略已从传统内分泌辅助治疗，拓展至自身免疫眼病、肿瘤免疫治疗领域，形成重组蛋白、双特异性抗体、靶向CAR-T细胞多元研发管线。
（一）重组人促甲状腺激素（rhTSH）临床应用
重组人促甲状腺激素是分化型甲状腺癌标准辅助治疗药物，临床用于甲状腺癌术后碘131清甲、复发转移病灶影像学评估。已上市代表药物包括Thyrogen，国内泽璟生物赛诺璟、智核生物智舒嘉等，通过外源性补充TSH激活甲状腺残存病灶TSHR，提升碘摄取效率以增强放射性碘疗效。
（二）IGF-1R/TSHR双特异性抗体用于甲状腺眼病
2026年4月22日，信达生物1类新药IBI3031获CDE批准开展临床试验，为全球首个进入临床阶段的IGF-1R/TSHR双特异性抗体，适应症为甲状腺眼病（TED）。 临床前数据显示，IBI3031可强效双重阻断IGF-1R与TSHR两条致病通路，具备高效受体抑制活性，支持低剂量给药；药物代谢、药效学特征优异，可支撑长期周期治疗，为甲状腺眼病提供全新双重靶向干预方案。
（三）TSHR靶向CAR-T细胞治疗放射性碘抵抗甲状腺癌
2025年9月，杜红伟、许川团队在《Advanced Science》发表TSH配体介导的TSHR靶向CAR-T研究。该CAR-T以TSHR为特异性肿瘤抗原，体外及体内模型可高效清除TSHR阳性甲状腺癌细胞，且具备良好安全性。 该研究为复发、远处转移、放射性碘治疗耐药的晚期分化型甲状腺癌（DTC）提供全新细胞免疫治疗策略，填补难治性甲状腺癌细胞治疗空白。
五、总结与展望
TSHR作为经典甲状腺功能调控受体，近年基础研究不断拓展其生物学功能边界，证实其同时参与多系统肿瘤增殖、血管生成及免疫逃逸。临床转化层面，rhTSH已成熟应用于甲状腺癌辅助诊疗，IGF-1R/TSHR双抗率先进入甲状腺眼病临床阶段，TSHR靶向CAR-T完成临床前概念验证，单抗、双抗、细胞治疗多条技术路线并行推进。 当前TSHR靶点仍存在待解决问题：不同肿瘤组织中TSHR表达调控机制尚未完全阐明；TSHR偏向性信号对自身免疫病与肿瘤的差异化调控有待深挖；靶向药物脱靶毒性、实体瘤CAR-T浸润效率仍需优化。随着靶点机制持续解析与创新药物迭代开发，TSHR有望成为甲状腺眼病、难治性甲状腺癌治疗领域核心创新靶点，推动甲状腺疾病精准靶向治疗体系完善。
六、哪些公司能提供甲状腺疾病研究蛋白检测？
LabEx 可提供TSHR相关甲状腺疾病与甲状腺肿瘤机制研究全链条配套检测技术服务。平台拥有 Luminex/MSD 高通量多因子检测、流式细胞术、高通量抗体芯片、单细胞测序、DSP 空间多组学、PLA 空间蛋白互作等成熟技术体系，可完成细胞因子与激素标志物定量、免疫细胞亚群分型、甲状腺组织细胞空间定位、蛋白相互作用验证、Gs-cAMP-PKA、PI3K-AKT 等通路关键分子检测、信号通路蛋白表达及修饰分析等实验项目，全面适配TSHR信号通路调控解析、甲状腺细胞增殖与碘代谢机制探究、甲状腺自身免疫病发病机制、肿瘤血管生成与免疫逃逸研究、分化型甲状腺癌去分化机制、甲状腺眼病及甲状腺肿瘤靶向靶点验证等各类TSHR相关科研需求。
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