LPAR1靶点与候选药物PIPE‑791的研发之路
2026-09-18 来源:本站 点击次数:15溶血磷脂酸受体1（Lysophosphatidic Acid Receptor 1，LPAR1）是内源性溶血磷脂酸（LPA）信号系统中的关键GPCR，广泛表达于肺、脑、皮肤、血管、肾与骨等组织器官，其信号异常与纤维化、神经炎症等多种疾病密切相关，是重要的药物靶点。
现有LPAR1拮抗剂存在脑穿透不足或肝胆毒性等缺陷，开发面临多重挑战。目前，PIPE‑791作为新型LPAR1拮抗剂，经多轮结构优化得到，兼具血脑屏障穿透能力与良好的安全性，现已进入疼痛相关适应症的临床研究。
格宁生物可为LPAR1靶点提供全套体外药理筛选与机制评价服务，助力筛选LPAR1先导候选化合物，具体案例与数据见下文。
一、LPAR1靶点简介
LPAR1是A类GPCR，约370个氨基酸，7次跨膜，与其配体LPA结合后激活Gαi、Gαq、Gα12/13和β-arrestin，参与细胞迁移、增殖、分化、炎症、纤维化等功能。
LPAR1 之所以成为热门药物靶点，主要基于以下几点：
1.表达广：中枢见于神经元、胶质细胞等；外周见于肺、肝、肾、血管、骨等。
2.病理功能多样：参与组织重塑、纤维化、神经炎症和细胞迁移。
3.疾病关联明确：LPA-LPAR1 异常升高与多发性硬化、脑外伤、IPF、肿瘤、肾衰竭等相关。
4.治疗价值高：中枢与外周双重分布，具双重治疗潜力。
这种"多重G蛋白偶联"既是它生理功能丰富的根源，也是药物开发中的难点：理想拮抗剂应当尽量"全面阻断"，但不能阻断到把所有的LPAR1信号都关掉——那样会影响基础生理活动。
目前临床关注度最高的四个适应症是：
现有LPAR1拮抗剂存在脑穿透不足或肝胆毒性等缺陷，开发面临多重挑战。目前，PIPE‑791作为新型LPAR1拮抗剂，经多轮结构优化得到，兼具血脑屏障穿透能力与良好的安全性，现已进入疼痛相关适应症的临床研究。
格宁生物可为LPAR1靶点提供全套体外药理筛选与机制评价服务，助力筛选LPAR1先导候选化合物，具体案例与数据见下文。
一、LPAR1靶点简介
LPAR1是A类GPCR，约370个氨基酸，7次跨膜，与其配体LPA结合后激活Gαi、Gαq、Gα12/13和β-arrestin，参与细胞迁移、增殖、分化、炎症、纤维化等功能。
LPAR1 之所以成为热门药物靶点，主要基于以下几点：
1.表达广：中枢见于神经元、胶质细胞等；外周见于肺、肝、肾、血管、骨等。
2.病理功能多样：参与组织重塑、纤维化、神经炎症和细胞迁移。
3.疾病关联明确：LPA-LPAR1 异常升高与多发性硬化、脑外伤、IPF、肿瘤、肾衰竭等相关。
4.治疗价值高：中枢与外周双重分布，具双重治疗潜力。
这种"多重G蛋白偶联"既是它生理功能丰富的根源，也是药物开发中的难点：理想拮抗剂应当尽量"全面阻断"，但不能阻断到把所有的LPAR1信号都关掉——那样会影响基础生理活动。
目前临床关注度最高的四个适应症是：
二、LPAR1的药物研发困境
由于LPA-LPAR1信号在多种疾病中异常升高，开发LPAR1拮抗剂是很好的治疗手段。
但已有拮抗剂的开发仍面临多重挑战：
Admilparant：脑穿透弱，难以作用于中枢；
BMS‑986020：Ⅱ期有效但因肝胆毒性终止。
因此，开发一款：口服 + 强效 + 穿透血脑屏障 + 药代良好 + 无肝胆毒性 的LPAR1拮抗剂是众多研究者的核心目标。
最终通过持续优化发现了PIPE-791。
三、PIPE-791发展历程
PIPE‑791是强效、可穿透血脑屏障的LPAR1拮抗剂，具备慢结合、慢解离的慢‑紧结合动力学特性。
研究以酰胺化合物13为起点，经SAR研究获得含独特尿素骨架的化合物21；进一步优化PK和代谢性质后，最终发现PIPE-791。（详情见下图）
临床前研究显示，PIPE-791具备以下特征：
CNS穿透性：可高效穿越多个临床前物种的血脑屏障；
药效：在神经炎症疾病模型中显示有效；
ADME：具有优异的ADME性质；
安全性：在大鼠和小型猪28天GLP毒性试验中，最高1000 mg/kg/天剂量下耐受性良好。
基于完整的首次人体试验临床前数据包，PIPE-791已推进至临床开发，目前正在开展针对慢性骨关节炎疼痛和慢性下背痛的临床试验。
格宁生物助力LPAR1药物筛选
格宁生物可为LPAR1靶点提供全套体外药理筛选与机制评价服务，助力筛选LPAR1先导候选化合物。
LPAR1参考数据如下：
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上海格宁生物科技有限公司（ScreeNingBio）成立于2020年，位于上海市浦江高科技园，专业提供生物医药研发外包服务，服务内容涵盖小分子和大分子药物研发早期阶段的多个方面，包括功能细胞株、药物筛选、高通量筛选、选择性和安全性评价、体外模型开发与验证、药物作用机理等。格宁生物不断自主开发新的药物靶点细胞株（如GPCR,Ion Channel）及各种药物筛选模型，全力打造筛选模型丰富、实验操作严谨、结果可信的药物筛选平台，为国内外医药企业提供优质高效的技术服务。
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参考文献
- Chen A, Baccei C, Baccei J, Broadhead A, Lorrain KI, Poon MM, Roppe J, Schrader TO, Stebbins KJ, Valdez L, Xiong Y, Lorrain DS. Discovery of PIPE-791, A Potent and Brain-Penetrant Lysophosphatidic Acid Receptor 1 Antagonist with Slow Tight Binding Characteristics for the Treatment of Neuroinflammatory Disorders. J Med Chem. 2026 Jul 9;69(13):15888-15927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.6c01049. Epub 2026 Jun 29. PMID: 42370792; PMCID: PMC13370876.
- Geraldo LHM, Spohr TCLS, Amaral RFD, Fonseca ACCD, Garcia C, Mendes FA, Freitas C, dosSantos MF, Lima FRS. Role of lysophosphatidic acid and its receptors in health and disease: novel therapeutic strategies. Signal Transduct Target Ther. 2021 Feb 1;6(1):45. doi: 10.1038/s41392-020-00367-5. PMID: 33526777; PMCID: PMC7851145.
- Volkmann ER, Denton CP, Kolb M, Wijsenbeek-Lourens MS, Emson C, Hudson K, Amatucci AJ, Distler O, Allanore Y, Khanna D. Lysophosphatidic acid receptor 1 inhibition: a potential treatment target for pulmonary fibrosis. Eur Respir Rev. 2024 Jun 12;33(172):240015. doi: 10.1183/16000617.0015-2024. PMID: 39009409; PMCID: PMC11262619.
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