细胞因子作为免疫系统中的“信号兵”，在调节免疫应答、维持机体稳态中发挥着核心作用，而当这些信号调控失衡时，就可能诱发自身免疫性疾病的发生与发展。前两期我们为大家介绍了肝脏纤维化、胆汁淤积性肝病核心的细胞因子，这两期我们将带大家继续探讨肝脏疾病中（非酒精性脂肪肝、自身免疫性肝炎）值得重点关注的关键细胞因子，揭开它们在疾病发病、进展及临床诊疗中的重要意义。

非酒精性脂肪性肝炎
在过去四十年间，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的概念历经演变：2020 年，学界首次提出代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）这一术语，拟取代 NAFLD ；而 2023 年，该疾病再次更名为代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MASLD），旨在更精准地反映代谢紊乱是本病的核心关联因素。

MASLD 已不再被简单视作代谢综合征（MetS）的肝脏表现，而是一种多系统疾病，与代谢、炎症、免疫通路紧密相关 ^[7]。慢性低度肝脏炎症是 MASLD 进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，旧称非酒精性脂肪性肝炎 NASH）的标志性特征；MASH 可进一步发展为肝纤维化，而肝纤维化是判断 MASLD 患者肝脏及肝外不良结局的主要预后指标。

一、主要促损伤细胞因子（推动炎症、纤维化进展）

1. TNF‑α（肿瘤坏死因子‑α）
· 促炎效应：激活 NF‑κB 通路，放大炎症信号；抑制肝细胞胰岛素信号，促进肝脏脂质从头合成，加重脂毒性损伤；诱导肝细胞凋亡；激活肝星状细胞，促进纤维化。
· 临床证据：Meta 分析提示循环 TNF‑α 水平在 MASLD/MASH 患者显著升高，与疾病严重度相关。
· 转化困境：动物模型中抗‑TNF‑α 治疗可改善肝脏脂肪变性与炎症，但在人体临床试验，用于合并 MASLD 的风湿免疫病人群结果不一致，尚无专门针对 MASH 的高质量临床证据，全身抑制 TNF 存在感染风险。

2. IL‑1β（白介素‑1β）
· 机制：游离胆固醇、脂毒性代谢物激活 NLRP3 炎症小体，剪切成熟 IL‑1β。促进肝细胞甘油三酯蓄积；招募更多免疫细胞；直接激活肝星状细胞，驱动纤维化。
· 动物实验：IL‑1 受体敲除小鼠肝脏脂肪变性、胰岛素抵抗减轻；但不同动物模型结果存在矛盾。
· 在研靶点：NLRP3 抑制剂 MCC950 动物模型可减轻炎症纤维化，但 Ⅱb 期临床试验 SGM‑1019 因安全性问题终止；IL‑1 受体拮抗剂 anakinra 仅在糖尿病人群研究，尚未开展 MASH 专项试验。

3. IL‑17
· 效应：促进中性粒细胞募集；放大肝脏炎症；诱导肝星状细胞活化，推动纤维化。有趣的是动物模型提示 IL‑17 早期可下调 SCD‑1，减轻脂肪变性，但持续高表达会加剧炎症与纤维化，具备阶段依赖性。
· 临床观察：银屑病合并 MASLD 患者使用 IL‑17 单抗，肝纤维化无创指标出现改善；但尚无 MASH 专门临床试验开展。

4. TGF‑β（转化生长因子‑β）
· MASLD 核心促纤维化细胞因子：是静息 HSC 转化为肌成纤维细胞最关键信号，驱动大量 Ⅰ 型胶原等细胞外基质合成，是肝纤维化核心介质。同时可促进巨噬细胞促炎表型。
· 转化困境：直接 TGF‑β 抗体因全身免疫抑制、潜在促肿瘤风险基本放弃开发；现在研究方向转向抑制 TGF‑β 激活的整合素靶点，如 αvβ6/αvβ1 整合素抑制剂，尚在临床研究阶段。

5. 趋化因子家族（招募免疫细胞）
趋化因子主要负责循环免疫细胞向损伤肝脏募集，是 MASH 炎症持续的重要推手。
① CL2（MCP‑1）：
配体 CCR2，招募 Ly6C⁺单核细胞进入肝脏，分化为促炎单核来源巨噬细胞。代表药物 cenicriviroc（CCR2/5 双重抑制剂），Ⅱb 期看到纤维化改善，但 Ⅲ 期单药临床失败，主要因为趋化因子网络存在大量代偿冗余；目前主要探索联合用药方案。

② CCL5（RANTES）：
结合 CCR1、CCR5，介导巨噬细胞浸润，同时直接激活肝星状细胞促纤维化。

③ CXCL8（IL‑8）：
人特异性趋化因子，强力招募中性粒细胞；临床观察 MASH 患者血清 CXCL8 升高，可作为无创组合标志物组分。

二、具备双向 / 阶段依赖性作用的细胞因子
这类细胞因子在疾病不同阶段，表现出保护或者致病两种截然不同效果，是 MASLD 非常重要的特点，不能简单归类为促炎或者抑炎。

1. IL‑6
来源：脂肪组织、肝细胞、免疫细胞，拥有经典顺式信号、反式信号两套通路。
· 顺式信号（肝细胞）：更多表现代谢保护，改善胰岛素敏感性；
· 反式信号（通过可溶性 sIL‑6R，作用肝星状细胞）：促进炎症、纤维化进展。
所以 IL‑6 敲除小鼠模型结果互相矛盾，不同细胞、不同通路产生完全相反结局，限制靶向药物开发。

2. TRAIL（TNF 超家族）
· 早期可改善代谢，减轻肝脏脂肪变性；但疾病持续进展条件下，会介导肝细胞脂凋亡，加重损伤。动物与人体观察结果不一致，属于双向分子。

3. IL‑18
NLRP3 下游分子。动物实验一部分研究提示 IL‑18 激活 HSC 促进纤维化；另一部分提示其具备肝脏保护效应，模型之间结论冲突，人体临床证据有限。

4. IL‑33
· 作用于脂肪组织时，可诱导 Treg，改善代谢；
· 在肝脏微环境中，直接激活肝星状细胞，驱动纤维化；即：对脂肪组织有益，对病变肝脏有害，组织特异性决定功能。

5. IFN‑γ
主要来源于 Th1、NK 细胞。可以驱动巨噬细胞促炎极化，加重 MASH 炎症；同时 NK 细胞分泌 IFN‑γ 又具备抗纤维化活性；在胰岛素抵抗 MASH 患者中该保护效应会被削弱。

三、保护性（抑炎、抗纤维化）细胞因子
1. IL‑22
主要免疫细胞来源，受体仅表达在上皮细胞（肝细胞、HSC），不作用于免疫细胞，安全性潜力高。
·功能：抑制肝脏脂肪合成，减轻脂肪变性；抑制 NLRP3 炎症小体；诱导肝星状细胞衰老，发挥抗纤维化。
· 临床前前景：重组 IL‑22、肝脏靶向 IL‑22 融合蛋白在动物模型显著改善 MASH；局限是半衰期短，全身给药有潜在上皮组织增殖风险，尚未进入 MASH 正式临床试验。

2. IL‑10
由 Treg、M2 修复型巨噬细胞分泌，抑制促炎因子释放。但 MASH 患者体内 Treg 功能紊乱，部分动物模型还发现 CD8⁺T 细胞来源 IL‑10 反而加重损伤；人体循环 IL‑10 Meta 分析没有明确差异，临床证据尚不充分。

3. IL‑25、IL‑27
IL‑25：诱导巨噬细胞向 M2 修复表型转换，减轻肝脏脂肪变性； IL‑27：改善胰岛素抵抗，减轻 ER 应激，促进脂肪酸氧化；目前均以临床前研究为主。
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自身免疫性肝炎
自身免疫性肝炎（AIH）是一种由免疫介导、特异性攻击肝细胞所引发的慢性进展性炎症性肝病。其典型病理特征包括界面性肝炎、血清转氨酶升高、高 γ‑球蛋白血症以及自身抗体阳性 。其核心机制包含效应免疫细胞（Th17 细胞、Th1 细胞、CD8⁺组织驻留记忆 T 细胞等）与调节性 T 细胞之间的功能失衡 ，该失衡会造成免疫耐受被打破，进而诱发自身免疫性肝损伤 。

一、核心促炎‑促损伤细胞因子网络

1. TNF‑α（肿瘤坏死因子‑α）
· 生物学效应：激活 NF‑κB 炎症通路，许可自身攻击性 CD8⁺T 细胞完全发挥细胞毒效应；上调肝细胞表面黏附分子，使肝细胞更容易遭受免疫细胞浸润杀伤；放大局部炎症级联，参与诱导肝细胞凋亡、焦亡。
· 转化研究：抗‑TNF‑α 单抗（英夫利昔单抗）在部分难治 AIH 个案观察有效，但缺乏大型前瞻性随机对照试验，存在潜在肝损伤风险，临床证据存在争议，优先考虑用于 TNF‑α 高表达的 AIH 亚组。

2. IFN‑γ（干扰素‑γ）
· 效应：是 Th1 通路的标志性细胞因子；激活巨噬细胞，诱导肝细胞异常表达 MHC‑Ⅰ、MHC‑Ⅱ 分子，使肝细胞获得非专业抗原提呈能力，进一步放大自身免疫应答；招募炎症细胞浸润，加重肝组织坏死炎症。动物模型中阻断 IFN‑γ 信号通路，能够显著减轻 AIH 样肝病理损伤。

3. IL‑1β（白介素‑1β）
· 效应：NLRP3 炎症小体活化后剪切成熟 IL‑1β；驱动 Th17 细胞分化，诱导其他促炎因子释放，放大炎症瀑布；参与肝细胞焦亡；肠道菌群移位产生的 PAMP 分子可激活 NLRP3‑IL‑1β 通路，把肠‑肝轴和 AIH 炎症串联起来。

4. IL‑6（白介素‑6）
· 效应：AIH 微环境中 IL‑6 是Th17/Treg 平衡的关键 “开关”。与 TGF‑β 协同，驱动初始 T 细胞向致病性 Th17 分化；同时抑制 FOXP3 表达，削弱 Treg 的分化与抑制功能，推动免疫失衡。IL‑6 还可以辅助 Tfh 细胞分化，促进 B 细胞活化、自身抗体产生。JAK 抑制剂可以阻断 IL‑6 下游 JAK‑STAT3 信号通路，是 AIH 很有前景小分子方向。

5. IL‑17 家族（IL‑17A 为主）
· 效应：AIH 肝组织内 Th17 细胞浸润增加，分泌 IL‑17，招募中性粒细胞，诱导趋化因子释放，加重肝小叶炎症；协同其他细胞因子促进肝星状细胞活化，参与纤维化进展。临床已经有 IL‑17 单抗用于其他自身免疫病，目前尚缺少 AIH 专用临床试验数据。

6. IL‑21
· 效应：Tfh 细胞依靠 IL‑21 作为核心效应分子，促进生发中心 B 细胞增殖、分化为浆细胞，大量生成自身抗体；IL‑21 同时正向反馈促进 Th17 细胞发育，形成 Th17‑Tfh 相互增强的正反馈环路，推动 AIH 体液免疫与细胞免疫双重损伤。

7. BAFF（B 细胞活化因子，TNF 超家族）
· 效应：维持 B 细胞、浆细胞存活，增强 B 细胞抗原提呈能力；AIH 患者 BAFF 水平升高，促进自身反应 B 细胞逃脱免疫清除；BAFF 受体拮抗剂，可抑制 B 细胞过度活化，目前处于 AIH 临床探索阶段。

二、保护性 / 抑炎细胞因子：维持免疫耐受的关键分子

1. IL‑10
· 功能：广谱抑炎细胞因子；抑制巨噬细胞、DC 释放 TNF‑α、IL‑1β 等促炎介质；抑制效应 T 细胞增殖；但 AIH 患者病变肝组织中 Treg 存在功能缺陷，IL‑10 分泌不足，不足以遏制过度自身免疫反应。

2. TGF‑β（转化生长因子‑β）
· 生理状态下：TGF‑β 诱导 FOXP3，驱动初始 T 细胞分化成为 Treg，介导免疫抑制；
· 炎症微环境改变时：在 IL‑6 共存条件下，TGF‑β 反而转向促进 Th17 分化；同时 TGF‑β 直接激活肝星状细胞，驱动 AIH 后期肝纤维化，体现该分子的环境依赖性。

3. IL‑35
· 功能：抑制 Th1、Th17 效应应答，扩增 MDSC，间接抑制肝内自身免疫损伤；在 AIH 肝组织中表达升高，属于机体代偿性保护应答。

三、趋化因子：介导免疫细胞向肝脏募集
① CXCL9、CXCL10：
结合 CXCR3，招募 Th1、CD8⁺T 细胞向肝脏浸润，放大细胞毒性损伤；

② CCL2、CCL3：
招募单核‑巨噬细胞浸润，促进 M1 促炎巨噬细胞极化，释放大量 TNF‑α、IL‑1β；

③ 黏附分子配体
黏附分子配体（如 MAdCAM‑1）与趋化因子协同，介导淋巴细胞穿过肝窦内皮进入肝实质，形成汇管区大量淋巴细胞浸润的典型病理表现。