GB1107：高效选择性抑制Galectin-3，重塑细胞信号与免疫微环境
2026-10-09 来源:本站 点击次数:29GB1107 (T15372)，CAS: 1978336-61-6 是一种对 Galectin‑3 具有高效选择性的抑制剂，其解离常数（Kd）为 37 nM，体现出对 Galectin‑3 碳水化合物识别结构域（CRD）的高亲和力结合。其作用机制在于占据 Galectin‑3 的β‑半乳糖苷结合口袋，竞争性阻断与富含 N‑乙酰乳糖胺表位的细胞表面与细胞外糖蛋白的相互作用。通过抑制 CRD 依赖的结合及其介导的多价交联（格架形成），GB1107 破坏由 Galectin‑3 稳定的受体–糖链–细胞外基质复合体，从而改变受体在膜上的稳定性、内吞路径和信号微域组织。由于 Galectin‑3 的支架功能依赖 N 端寡聚化与 CRD‑糖链结合，GB1107 的占位直接削弱受体簇集、侧向流动性与下游信号幅度的调控能力[1,2]。
在“半乳凝素”通路中，Galectin‑3 属“嵌合型”凝集素，可分布于细胞外、胞质与细胞核，特异识别 N‑与 O‑糖链上的β‑半乳糖苷基序。该通路的关键组分包括高度 N‑糖基化的受体（如多类生长因子受体与整合素）、细胞外基质糖蛋白以及分泌型黏蛋白样配体；其上游决定因素是糖基化模式（尤其由糖基转移酶调控的分支程度），而下游影响体现为受体驻留时间、内吞方式及 MAPK、PI3K–Akt 等经典通路的强度/持续时间变化，以及黏附、迁移与免疫识别程序的重塑[1,2]。GB1107 通过竞争性占据 CRD，使 Galectin‑3 与糖链配体功能性脱耦，导致细胞外格架崩解并降低 Galectin‑3 聚集受体或桥接细胞—细胞、细胞—基质接触的能力；其直接生化后果包括减少半乳凝素依赖的受体表面保留、在某些情境下促进受体更新，以及重塑近端信号结点的活化格局。
因此，GB1107 是解析 Galectin‑3 特异功能的有力工具。在细胞生物学中，可用于研究糖链编码的受体转运控制、检验凝素格架如何限定信号持续性，并分离 Galectin‑3 对整合素依赖性黏附与运动性的贡献。在免疫学场景下，可用于评估 Galectin‑3 对白细胞募集、吞噬细胞活化或细胞因子受体组织的凝素介导调节[2]。在基质与多细胞模型中，GB1107 有助于探究 Galectin‑3 依赖的细胞外交联及其对组织力学与细胞—基质信号的影响。其纳摩尔级 Kd 亦支持在SPR、ITC 等体系中开展 CRD 竞争与靶向占位测试，并服务于构效关系研究。凭借对 Galectin‑3 的选择性，GB1107 可与遗传学扰动或其他半乳凝素抑制手段联用，从而在更广泛的半乳凝素网络中解析 Galectin‑3 的同工型特异功能，并精确归因于其与糖链的相互作用及其对细胞信号与微环境组织的控制[1,2]。
■ 2. 文献分享
■ 2.1 Galectin-3 induces pathogenic immunosuppressive macrophages through interaction with TREM2 in lung cancer
GB1107 (T15372) 被描述为选择性半乳糖凝集素-3抑制剂。在本研究中，GB1107在TREM2缺失小鼠的肿瘤环境中增强了免疫细胞的细胞毒效应。具体表现为：肿瘤浸润的CD8+ T细胞与NK细胞分泌穿孔素和颗粒酶B的能力提高，GB1107处理进一步增强了这种分泌。同时，对TREM2缺失小鼠肿瘤研磨液的检测显示，颗粒酶B和穿孔素水平均升高，并在GB1107处理后得到进一步提升。上述结果表明，GB1107在TREM2缺失条件下促进关键细胞毒分子的增加，与其在研究中作为半乳糖凝集素-3抑制剂的定位一致。[3]
■ 2.2 TGFβ enhances platelet-breast-cancer-cell interaction and promotes platelet aggregation
▲ Integrin-αν/CD51和Galectin-3抑制剂逆转TGFβ预处理对MCF7诱导血小板聚集的影响。
GB1107 (T15372) 被用作半乳糖凝集素-3抑制剂。研究检测其在TGFβ条件下对血小板与MCF7细胞相互作用所诱导的聚集的干预能力，结果显示GB1107在该条件下可降低血小板聚集程度，并使其恢复到与未处理条件相当的水平。作者进一步指出，GB1107的作用可能归因于其对MCF7诱导的血小板聚集的更为特异的影响。上述结果表明，GB1107在TGFβ条件下的MCF7–血小板相互作用背景中能够调节血小板聚集，并与其作为半乳糖凝集素-3抑制剂的作用一致。[4]
■ 2.3 The KLF4/Galectin-3 cascade is a key determinant of tubular cell death and acute kidney injury.
▲ 抑制Galectin-3信号减轻肾小管细胞死亡及急性肾损伤。
GB1107 (T15372) 被描述为可抑制Galectin-3。在细胞实验中，GB1107 处理的细胞在顺铂处理后出现更少的凋亡。在体内实验中，向CD-1小鼠注射 GB1107，GB1107 处理组的肾脏在PAS染色及盲法评分中显示出相对更好的结构保留。于顺铂损伤后，GB1107 处理组的血清肌酐和肾脏Kim-1蛋白表达水平更低。与此一致，GB1107 处理的小鼠肾脏中TUNEL阳性细胞数量显著减少。在炎症细胞浸润方面，使用 GB1107 抑制Galectin-3可在顺铂暴露后显著降低F4/80+巨噬细胞与Ly6G+中性粒细胞的累积。此外，在IR诱导的急性肾损伤模型中，GB1107 处理组同样表现出肾脏损伤减轻的模式。[5]
■ 2.4 A pH/MMP-9 smart dual-responsive liposome GBE@LP co-delivers and controls the release of GB1107/BMS1166/Enzalutamide for liver cancer immunotherapy.
▲ GBE@LP的体内药代动力学及生物分布
GB1107 (T15372) 以脂质体形式（GB1107@LP）在单药组中表现出最佳的抗肿瘤效果。研究指出，GB1107@LP 通过募集CD8 + T细胞进入肿瘤组织而对肿瘤细胞产生杀伤作用，并且GB1107 能实现CD8 + T细胞在肝癌组织中的高效募集与深度浸润。在双药脂质体中，含有GB1107的组合优于不含GB1107的组合；在含GB1107的两种组合之间，GB1107-Enza@LP 的效果略优于 GB1107-BMS1166@LP。制剂层面显示，将GB1107 负载于脂质体可避免其在体内的快速代谢，延长循环滞留时间，提升稳定性并增强药效，从而加强对肿瘤部位的被动分布。[6]
■ 2.5 Binding free energy analysis of galectin-3 natural ligands and synthetic inhibitors.
▲ 氟代芳环与Gal-3 CRD中Arg144之间的阳离子-π相互作用。
GB1107 (T15372) 被描述为第二代Gal-3抑制剂。研究显示，GB1107与Gal-3的结合优于GB0139，其平均结合自由能为−6.7 kcal/mol。GB1107呈现极小且为正的ΔG_B–vdw，从而增加其对蛋白的亲和力。电场分析表明，在GB1107中，蛋白环境对羟基具有稳定作用，结合态相较游离态的差值达到60 MV/cm。在结合态中，GB1107的C–F与C–X键电场投影更为负向，约降低5–10 MV/cm，且其C–Cl键的投影为−4.5 MV/cm。电场数据还提示，取代芳环使GB1107中O–H键的亲水性下降。分子模拟的代表性构象显示，Arg144可与GB1107发生阳离子–π相互作用。该化合物在设计上减少了羟基并降低了极性表面积，以最大化组织扩散与递送能力。[7]
■ 3. 结语
GB1107通过竞争性结合Galectin-3的β-半乳糖苷结合口袋，阻断其与糖链配体的相互作用，破坏Galectin-3介导的多价交联，进而影响受体复合体的稳定性、内吞及信号微区的组织。文献显示GB1107能够增强肿瘤环境中免疫细胞的细胞毒功能，降低血小板聚集，减轻急性肾损伤中的细胞凋亡和炎症反应，并在脂质体制剂中显著提升抗肿瘤效果。分子结合研究表明其亲和力高于早期抑制剂，结合能有利。未来研究可聚焦于解析Galectin-3亚型特异功能，联合遗传或其他半乳凝素抑制手段，以及优化递送系统以增强其临床应用潜力。
■ 4. Q&A
Q1: GB1107抑制Galectin-3的主要机制是什么？
A1: GB1107通过竞争性结合Galectin-3的β-半乳糖苷结合口袋，阻断其与糖链配体的结合，破坏Galectin-3介导的多价交联和受体复合体的稳定。
Q2: 文献中GB1107表现出的主要生物学效应有哪些？
A2: GB1107在肿瘤模型中增强免疫细胞的细胞毒功能，降低TGFβ条件下的血小板聚集，减轻急性肾损伤中的细胞凋亡与炎症浸润，同时脂质体递送形式显著提升其抗肿瘤活性。
Q3: GB1107与早期Galectin-3抑制剂相比有何优势？
A3: 结合自由能分析显示GB1107与Galectin-3结合亲和力更高，结合能更有利，且具备关键分子相互作用和降低极性以促进组织扩散的设计优势。
■ 5. 参考文献
[1] Liu FT, Rabinovich GA, et al. Galectins as modulators of tumor progression. Nat Rev Cancer. 2005;5(1):29-41.
[2] Henderson NC, Sethi T, et al. The regulation of inflammation by galectin-3. Immunol Rev. 2009;230(1):160-171.
[3] Wang Q, Wu Y, Jiang G, Huang X. Galectin-3 induces pathogenic immunosuppressive macrophages through interaction with TREM2 in lung cancer. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. 2024;43(1):.
[4] Genitoni M, Merolle L, Razzoli A, Maurizi E, Gavioli G, Baricchi R, et al.. TGFβ enhances platelet-breast-cancer-cell interaction and promotes platelet aggregation.. The FEBS journal. 2026;293(4):1045-1065.
[5] Liu L, Chen F, Liu K, Xu F, Shen R, Jiang J, et al.. The KLF4/Galectin-3 cascade is a key determinant of tubular cell death and acute kidney injury.. International journal of biological sciences. 2025;21(13):5802-5820.
[6] Lu S, Zhang C, Wu H, Wang J, Wang J, Zhao L, et al.. A pH/MMP-9 smart dual-responsive liposome GBE@LP co-delivers and controls the release of GB1107/BMS1166/Enzalutamide for liver cancer immunotherapy.. Materials today. Bio. 2025;32():101801.
[7] Newman L, Vaissier Welborn V. Binding free energy analysis of galectin-3 natural ligands and synthetic inhibitors.. Protein science : a publication of the Protein Society. 2025;34(6):e70143.