关键词：肺癌恶病质；AAV9模型；氧化应激

癌症相关性恶病质(CAC)是一种以进行性骨骼肌萎缩为特征的多因素代谢综合征。然而，肿瘤代谢应激和肌肉退化之间的分子联系尚不清楚。2026年6月3日，华中科技大学同济医学院基础医学院杨红玫教授团队在Cell Death & Disease（IF 12.2）发表题为“PEBP4 alleviates muscle wasting in lung cancer cachexia via KEAP1–NRF2-mediated redox homeostasis”的文章。研究揭示了肿瘤乳酸-PEBP4-NRF2轴将癌症代谢与氧化还原失衡和肌肉萎缩联系起来，并表明靶向PEBP4-NRF2途径治疗肺癌相关恶病质的潜力。

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基因信息：PEBP4，磷脂酰乙醇胺结合蛋白 4

实验动物：7周龄雄性C57BL/6J小鼠

病毒产品：AAV9-PEBP4、AAV9-vector

注射部位：腓肠肌(GA)三点注射

注射体积：2×10^11 vg in 50 μL PBS

研究结果分享

1、PEBP4减轻骨骼肌体内外氧化应激的机制研究

首先，作者鉴定了CAC诱导的肌肉萎缩有关的关键调节因子，通过RNA-seq数据和体内外实验验证表明PEBP4是CAC肌肉萎缩的关键基因，肿瘤来源的乳酸促进了Pebp4启动子上H3K18la的丰富，从而抑制了骨骼肌细胞中Pebp4的转录。此外，PEBP4在功能上调节萎缩相关基因的表达，并在生理条件下保持肌肉结构的完整性。接下来，作者探究了PEBP4介导的肌肉保护的分子机制，发现在肺CAC条件下，PEBP4通过NRF2介导的抗氧化途径重建氧化还原稳态，从而保护骨骼肌免受氧化损伤。进一步研究发现PEBP4通过破坏Keap1-CUL3介导的泛素化来稳定NRF2，从而促进其核积累，并支持肺癌恶病质应激下NRF2驱动的抗氧化信号的转导。

图1.PEBP4通过破坏Keap1介导的泛素化促进NRF2核转位和抗氧化信号

2、AAV9介导的PEBP4转导减轻小鼠肺CAC模型的肌肉萎缩和氧化应激

为了评估PEBP4的体内治疗效果，将AAV9-PEBP4肌肉注射到LLC-TB小鼠的GA肌肉中。PEBP4基因过表达显著减轻CAC诱导的体重减轻，保留骨骼肌质量，并增强了功能表现。组织学检查显示，在PEBP4治疗的LLC-TB小鼠中，肌纤维横截面积增大，纤维尺寸增大。Western印迹分析显示，NRF2-SOD2抗氧化轴的激活增强，NF-κB信号传导（p-p65）受到抑制，肌肉萎缩标记物MuRF1和FBXO32的表达减少，MHC蛋白水平得到维持。AAV9-PEBP4注射也显著减轻GA肌肉中的氧化应激。以上结果表明AAV9介导的PEBP4过表达通过加强抗氧化防御和抑制分解代谢重塑过程来保护肺CAC诱导的肌肉退化。

图2. PEBP4过表达可改善肺CAC的肌肉萎缩和ROS聚集

结论

本研究确立了PEBP4是一个氧化还原调节效应因子，将肿瘤代谢应激与骨骼肌退化联系起来。研究发现了一种非经典的机制，即PEBP4在BTB结构域破坏KEAP1–CUL3复合物的组装，从而稳定NRF2，但不影响KEAP1与NRF2的结合。这种机制上的区别突出了靶向肿瘤来源的乳酸-PEBP4-Keap1-NRF2轴在癌症相关肌肉萎缩中的治疗潜力，并支持进一步开发基于基因和药理学的临床治疗策略。