黑色素瘤患者约半数携带 BRAF V600E（BRAF 蛋白第 600 位缬氨酸突变为谷氨酸）突变。目前主要采用靶向 BRAF/MEK 通路的药物，初期有一定疗效，但晚期转移患者极易出现耐药、肿瘤复发、远处转移等现象，整体预后较差。因此，急需开发耐药治疗的新方案。

基因组测序发现，黑色素瘤中 RAC1 基因的激活突变较常见，且可导致 BRAF 靶向药物失效；调控 RAC1 基因的上游蛋白 PREX2 突变频率也较高。抑癌基因 PTEN 可阻断 PREX2 介导的 RAC1 激活；PTEN 缺失，则会过度激活 PREX2/RAC1 信号通路，进而通过下游 PI3Kβ 介导肿瘤细胞增殖。

本文突破单独研究 PREX2 或 RAC1，而是验证阻断整条 PREX2/RAC1/PI3Kβ 信号通路，能否提升黑色素瘤对 BRAF/MEK 抑制剂的药物敏感性，为临床治疗提供新思路。

作者单位：英国癌症研究院贝特森研究所

期刊：Cancer Research IF: 22.6

发表年份：2024 年

样本：不同药物处理后，提取的细胞裂解液

芯片类型：RPPA 反向蛋白质微阵列

芯片扫描分析仪：法国 InnoScan 710 IR 微阵列生物芯片扫描分析仪

结果显示：单独给药 MEK 抑制剂（AZD6244）仅能抑制 MAPK 通路， 而PI3Kβ/AKT 通路持续激活，从而驱动癌细胞增殖并产生耐药。联合使用 MEK 抑制剂和 PI3Kβ 抑制剂，可同时抑制 MAPK 与 PI3K/AKT 通路，大幅下调促增殖、抗凋亡相关蛋白的磷酸化水平。PTEN 缺失时，PREX2/RAC1 对 PI3Kβ 通路的激活效应更强，这类黑色素瘤细胞对 MEK 和 PI3Kβ 抑制剂联合方案更加敏感（如下图1）。

图1：RPPA 反向蛋白芯片数据统计图，对比经药物处理 24 h的 PTEN 缺失型与 PTEN 正常型黑色素瘤细胞系。热图下方标注细胞系名称及给药方案；RPPA 硝酸纤维素覆膜抗体芯片检测的靶标蛋白（抗原）依据生物学过程/信号通路纵向排列。颜色标尺代表相对 DMSO 对照组的 RPPA 荧光强度 log₂ 倍数变化：红色代表高表达，蓝色代表低表达。

本研究阐明了 PREX2/RAC1/PI3Kβ 信号通路介导 BRAF V600E 突变的黑色素瘤对 BRAF/MEK 靶向药产生耐药的分子机制。证实了联合抑制 MEK 与 PI3Kβ可有效抑制 PTEN 缺失型黑色素瘤细胞的增殖并延长动物生存期。本文补充了黑色素瘤靶向耐药治疗的通路代偿机制，为晚期黑色素瘤联合治疗提供新思路。

原文链接：https://doi:10.1158/0008-5472.CAN-23-2814

InnoScan 710/710 IR；InnoScan 910；InnoScan 1100 AL

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• 高分辨率：分辨率可达 0.5 μm/pixel

• 高信噪比：线扫描方式，图片无拼痕无需阴影矫正，有效降低光漂白现象及信号损失

• 快速扫描：多个激光光路同时扫描，多个 PMT 同步检测

应用方向：

• 基因组学：寡核苷酸、核酸芯片对基因功能分析、基因表型分析、基因突变等

• 蛋白质组学：蛋白、抗体芯片对蛋白表达水平检测、功能蛋白筛选、蛋白质互作研究等

• 糖组学：糖芯片、糖蛋白芯片进行糖功能学、糖蛋白、植物凝集素等研究

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