HMGB1的结构功能与临床检测指标研究综述
2026-11-08 来源:本站 点击次数:28关键词：HMGB1；DAMP；生物标志物
本文基于 Kang R 等人发表于 Molecular Aspects of Medicine（2014）的综述文献整理解读。
引言
高迁移率族蛋白B1（High Mobility Group Box 1，HMGB1）是一种广泛表达的核内非组蛋白，自1973年被发现以来，其生物学功能的研究经历了从"染色质结构调节因子"到"关键炎症介质"的认知转变。1999年，Wang等人首次报道HMGB1作为脓毒症晚期介质，开启了胞外HMGB1研究的新领域。此后十余年间，大量研究揭示了HMGB1在多种病理生理过程中的核心作用，使其成为炎症、损伤及肿瘤等领域备受关注的生物标志物和潜在治疗靶点。
本文基于Kang等人系统综述 HMGB1 in Health and Disease（Mol Aspects Med, 2014, 35(6):407-484），从HMGB1的结构与功能、信号通路、翻译后修饰、疾病关联及临床检测指标等角度进行解读，重点梳理其在各类疾病中的检测意义。
一、HMGB蛋白家族概览
HMGB蛋白家族根据结构域特征分为三个亚家族：
· HMGA亚家族：含AT-hook结构域，主要参与染色质结构调控
· HMGN亚家族：含核小体结合结构域（NBD），调节核小体功能
· HMGB亚家族：含HMG-box结构域，包括HMGB1-4及HMG20A/B等
其中，HMGB1是该家族研究最为深入的成员，在多种疾病模型中表现出重要的生物学功能。
二、HMGB1的结构与双重功能
2.1 蛋白结构特征
HMGB1蛋白包含三个功能区域：
· A box和B box：两个N端DNA结合结构域，通过高迁移率族（HMG）box结构域识别并弯曲DNA
· 酸性C端尾部：富含酸性氨基酸残基，参与蛋白质-蛋白质相互作用
2.2 核内功能：DNA伴侣蛋白
在细胞核内，HMGB1作为DNA伴侣蛋白发挥以下功能：
· 调控DNA复制、重组、修复和转录
· 通过DNA结合和弯曲活性改变DNA螺旋结构
· 参与碱基切除修复（BER）和同源重组修复（HR）
· 与多种转录因子（如p53、NF-κB、Sox9等）相互作用调控基因表达
2.3 胞外功能：DAMP分子
当HMGB1释放到细胞外空间后，其功能发生根本性转变：
· 作为损伤相关分子模式（DAMP），被固有免疫细胞识别
· 具有细胞因子和趋化因子活性
· 可与其他炎症介质（如LPS、CXCL12等）协同放大炎症信号
· 通过内吞作用被细胞摄取，参与细胞内信号传导
三、HMGB1的释放机制
HMGB1通过两种主要途径释放到胞外：
主动分泌：活化的免疫细胞（巨噬细胞、树突状细胞等）在炎症刺激下，通过非经典分泌途径主动释放HMGB1。该过程依赖于ROS-NF-κB信号通路、TLR信号通路及STAT依赖性机制。
被动释放：细胞坏死（necrosis）或焦亡（pyroptosis）时，细胞膜完整性破坏导致HMGB1被动释放到胞外。与凋亡细胞不同，坏死细胞释放的HMGB1具有免疫原性。
四、HMGB1的信号转导通路
胞外HMGB1通过以下受体传递信号：
| 受体 | 配体形式 | 主要功能 |
| RAGE | 全还原型/二硫键型HMGB1 | 炎症信号放大、细胞存活/凋亡调控 |
| TLR4 | 二硫键型HMGB1 | 促炎因子释放、Toll样受体信号 |
| TLR2 | 二硫键型HMGB1 | 炎症反应、免疫细胞活化 |
| TLR9 | 全还原型HMGB1-DNA复合物 | 免疫调节、B细胞活化 |
| CD14 | 二硫键型HMGB1 | 巨噬细胞/内皮细胞活化 |
| TREM-1 | 二硫键型HMGB1 | 炎症信号放大 |
值得注意的是，HMGB1不同氧化还原状态决定其受体选择性：全还原型HMGB1主要结合RAGE和TLR9，而Cys23-Cys45形成分子内二硫键的氧化型HMGB1则优先结合TLR2和TLR4。这一机制使HMGB1能够根据微环境氧化状态执行不同的生物学功能。
五、HMGB1的翻译后修饰调控
HMGB1可经历多种翻译后修饰，精细调控其亚细胞定位和生物学活性：
· 乙酰化：核内HMGB1乙酰化促进其从核内输出至胞质
· 磷酸化：调控HMGB1与DNA的结合亲和力
· SUMO化：影响HMGB1的核内定位和功能
· ADP核糖基化：调控HMGB1的DNA结合活性
· 瓜氨酸化：由PAD4催化，影响HMGB1的免疫原性
· S-亚硝基化：调控HMGB1的释放和活性
六、HMGB1临床检测指标汇总（重点）
本综述Table 5系统整理了HMGB1在多种疾病中的检测样本类型及临床意义，以下按系统分类梳理：
6.1 呼吸系统疾病
| 疾病 | 检测样本 | 临床意义 |
| 慢性鼻鼻窦炎（伴/不伴鼻息肉） | 鼻黏膜上皮细胞及炎症细胞 | 上气道炎症疾病的表达和分泌标志物 |
| 哮喘 | 痰液 | 在嗜酸性粒细胞气道炎症型哮喘发病中起关键作用 |
| 急性呼吸窘迫综合征（ARDS） | 血浆 | HMGB1-RAGE轴参与ARDS不良预后 |
| 慢性阻塞性肺疾病（COPD） | 痰液和血浆 | 可作为哮喘与COPD鉴别诊断的生物标志物 |
| 肺炎 | 血清 | 用于鉴别诊断 |
| 肺囊性纤维化 | 痰液 | HMGB1表达促进肺部炎症和基质降解 |
6.2 泌尿生殖系统疾病
| 疾病 | 检测样本 | 临床意义 |
| 膀胱癌 | 肿瘤组织 | 作为新的分子标志物 |
| 系统性红斑狼疮（SLE） | 血清 | HMGB1及HMGB1-抗HMGB1免疫复合物参与SLE发病 |
| 类风湿关节炎（RA） | 滑膜活检标本 | 作为治疗靶点 |
| 天疱疮 | 血清 | HMGB1水平反映疾病严重程度 |
6.3 消化系统疾病
| 疾病 | 检测样本 | 临床意义 |
| 胰腺癌 | 血清 | HMGB1变化曲线对化疗患者具有预后价值 |
| 结直肠癌 | 血清 | 可作为早期评估治疗反应和预后的血清生物标志物 |
| 原发性肝癌 | 肿瘤组织 | 提示潜在治疗靶点 |
| 急性肝衰竭 | 肿瘤组织 | 胞质HMGB1转位参与肝脏炎症疾病发病 |
| 恶性腹膜间皮瘤 | 血清 | 作为诊断标志物 |
| 食管鳞状细胞癌 | 癌细胞 | 可作为进展标志物 |
| 急性慢性肝衰竭（ACLF） | PBMCs和血清 | 在ACLF全身炎症中起关键作用，可作为潜在治疗靶点 |
6.4 神经系统疾病
| 疾病 | 检测样本 | 临床意义 |
| 缺血性卒中 | 血浆 | 血浆HMGB1水平可作为预测预后的新型生物标志物 |
| 动脉瘤性蛛网膜下腔出血 | 血浆 | HMGB1水平可预测功能预后和死亡率 |
| 创伤性脑损伤（TBI） | 血浆 | 血浆HMGB1浓度可作为预测临床预后的新型生物标志物 |
| 急性脑梗死 | 血清 | 有助于评估严重程度和预后 |
6.5 感染与免疫系统疾病
| 疾病 | 检测样本 | 临床意义 |
| 严重感染 | 血清 | 与疾病发病机制相关 |
| 多器官功能障碍综合征 | 血清 | 可预测治疗效果 |
| 脓毒症休克 | 血清 | 可预测治疗效果 |
| 肺结核 | 肺组织和血清 | 血清HMGB1测量有助于评估疾病严重程度 |
| HIV感染 | 血浆 | 参与疾病进展 |
6.6 心血管系统疾病
| 疾病 | 检测样本 | 临床意义 |
| 冠状动脉狭窄 | 血清 | 与疾病严重程度相关 |
| 非糖尿病及2型糖尿病患者的冠状动脉疾病 | 血清 | 与疾病严重程度相关 |
6.7 其他系统
| 疾病/情况 | 检测样本 | 临床意义 |
| 隐性营养不良性大疱性表皮松解症 | 血清 | HMGB1水平反映疾病严重程度 |
| 寻常型银屑病和特应性皮炎 | 血清 | 可能参与发病机制 |
| 多种恶性肿瘤组织 | 组织 | 可能具有致癌预后意义 |
| 癌性浆膜腔积液 | 胸水和腹水 | 可作为治疗靶点 |
七、HMGB1靶向治疗策略
综述还系统整理了多种HMGB1靶向干预策略（Table 4），主要包括：
· 抗体策略：抗HMGB1单克隆抗体（如DPH1.1、2G7）、多克隆抗体等，可中和HMGB1活性或阻断其释放
· 肽段策略：A box肽段可竞争性抑制HMGB1与受体结合
· 小分子药物：包括天然产物提取物（如绿茶叶提取物、小檗碱、芍药苷等）和合成化合物
· 血液净化技术：多黏菌素B固定化纤维柱（PMX-DHP）可在体外清除循环中的HMGB1
· 抗凝剂策略：抗凝血酶III、活化蛋白C等可通过多种机制调控HMGB1
· 人工DNA：弯曲寡核苷酸双链体可结合并中和HMGB1活性
八、总结与展望
HMGB1作为一种多功能蛋白，在健康状态下主要发挥核内DNA伴侣功能，在病理状态下则作为重要的DAMP分子参与炎症和免疫调节。其在多种疾病中的检测指标价值已得到广泛研究，涵盖呼吸系统、泌尿生殖系统、消化系统、神经系统、感染免疫及心血管等多个系统。
从临床转化角度看，HMGB1的检测可为疾病诊断、预后评估和治疗效果监测提供参考依据。同时，针对HMGB1释放和活性的多种干预策略正在被开发，为炎症相关疾病的治疗提供了新的思路。未来，随着对HMGB1定位、结构、修饰及相互作用蛋白等细节的深入研究，其在精准医学中的应用前景值得期待。
参考文献
Kang R, Chen R, Zhang Q, Hou W, Wu S, Cao L, et al. HMGB1 in Health and Disease. Molecular Aspects of Medicine. 2014;35(6):407-484. DOI: 10.1016/j.mam.2014.05.001. PMID: 24855911.
本文内容基于上述文献整理，仅供学术交流参考。