阿尔茨海默氏症

阿尔茨海默氏症（AD）是一类常见的神经退行性疾病，AD主要的病理特征包括细胞外β淀粉样蛋白（Aβ）积累和脑内神经纤维缠结，消除神经元周围的β淀粉样斑块是公认的AD的治疗策略，但是大量的以消除或减少神经元周围的β淀粉样斑块为目标的临床研究，但并不能明显的改善AD患者的临床表现。
Aβ诱导的线粒体产生异常的活性氧（ROS）造成线粒体功能障碍，介导AD的病理进程。通过清除ROS来改善AD的病理环境，成为另一条治疗AD的新思路。医用级普鲁士蓝（PB, KFeIII）可去除ROS，具有显著的抗氧化作用，但难以通过血脑屏障（BBB）。聚酰胺-胺（Poly amidoamine，PAMAM）是一种高度可饰的树枝状分子，具有循环中寿命长、分散性低和表面结构明确等优点，可作为药物载体通过BBB。
2022年8月12日，广西医科大学第二附属医院石胜良团队在 Biomaterials 发表题为“Blood-brain barrier Permeable nanoparticles for Alzheimer's disease treatment by selective mitophagy of microglia”的研究论文。其团队合成PPA的纳米微粒，能穿透BBB促进小胶质细胞的线粒体自噬，改善AD样行为。

1.PPA NP具有抗氧化性和BBB穿透性

使用树枝状大分子的PAMAM为载体装载普鲁士蓝，并使用血管生成素2（Angiopep-2，ANG-2）为中枢神经系统靶向肽结合于PAMAM表面，合成PPA的纳米颗粒（PPA NPs）。检测PPA NPs过氧化物酶的活性，发现 PPA具有良好的过氧化物酶活性，说明PPA具有良好的抗氧化性。
在BV2细胞和小鼠上进行毒性研究，发现PPA NPs能够显着降低Aβ1-42造成的细胞毒性。下一步对PPA NPs的血脑屏障通透性进行检测，体外BBB模型发现ANG-2的引入能够显着提PPA NPs的BBB穿透性。小鼠尾静脉注射PPA NPs结合体内MRI成像证明PPA NPs有良好的BBB通透性。

图1：PPA NP具有良好的BBB穿透性
 

2.PPA NPs改善AD模型小鼠的认知障碍

使用AD模型小鼠（APP/PS1小鼠）进行研究，发现PPA NPs可有效抑制小胶质细胞激活，并降低脑组织中氧化应激和炎性细胞因子水平。对Aβ的表达情况进行检测，发现PPA NPs能显著降低海马脑区Aβ的表达。使用水迷宫进行行为学检测，结果显示PPA NPs显著改善APP/PS1小鼠空间学习与记忆功能。

图2：PPA NPs改善AD模型小鼠的认知障碍
 

3.PPA NPs促进小胶质细胞的线粒体自噬

研究发现PPA NPs可被小胶质细胞摄取并诱导其AMPK/mTOR自噬信号。对小胶质细胞的线粒体进行功能检测， 发现PPA NPs显著增加线粒体结构清晰度，增强线粒体呼吸控制率和ATP产率，而使用自噬抑制剂可取消PPA NPs对线粒体功能的改善作用，说明PPA NPs促进小胶质细胞的线粒体自噬，进而清除ROS。

图3：PPA NPs促进小胶质细胞的线粒体自噬

结论

本研究合成了一种靶向中枢神经系统小胶质细胞的PPA NPs，其可通过促进小胶质细胞线粒体自噬增强线粒体功能，并通过清除ROS，抑制小胶质细胞过度激活，进而改善AD相关表型，为AD的临床治疗提供了一条新的思路。

参考文献：

1.https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2022.121690

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