中性粒细胞不仅是固有先天免疫反应的一部分，同时也能双面调节免疫反应的先天性和适应性。

 

 

（1）巨噬细胞

 

中性粒细胞及其产物可以直接或间接驱动巨噬细胞分泌细胞因子的效果。

 

○ 流感模型中，浸润的中性粒细胞主要通过抗菌肽鼠导管素相关抗菌肽 (mCRAMP)作为次级信号，激活NLRP3炎症小体复合物，同时引发肺泡巨噬细胞释放强烈的成熟IL-1β。这一表现可能也和NETs有关。

 

 

○ 相反，中性粒细胞也可以在特定条件下阻止巨噬细胞激活和巨噬细胞诱导的修复反应，以响应TLR4，TNFR1和IL-1R等炎症信号。其具体表现为巨噬细胞释放的促炎因子持续减少。

 

这可能是通过抑制巨噬细胞中的NF-kB信号途径造成的。这种对NF-κB活化的抑制不仅限于典型NF-κB途径的翻译后修饰，而且还影响转录水平上，相当于是对巨噬细胞进行持续的抗炎表型重编程。

 

 

（2）DC细胞

 

中性粒细胞已被证明可促进DC募集，通过影响DC驱动的T细胞发育来塑造适应性免疫。

 

○ 在慢性炎症性疾病中，中性粒细胞通过其颗粒含量中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)促进DC驱动T细胞的进一步分化发育。同时，中性粒细胞能通过将DC衍生的CXCL8切割成短形式的CXCL8，作为Th17细胞发育的基础。

 

中性粒细胞产生的ROS能通过提高未成熟MoDCs上CD86和HLA-DR的表达，从而提高DC的成熟度。同时还能通过分泌趋化因子来驱动募集pDCs和产生干扰素。

 

○ 中性粒细胞同样存在抗原呈递功能。在过敏性气道疾病模型中，中性粒细胞能通过NETs增强抗原摄取能力来调节 CD11b+ DC功能。

 

 

○ 相反，中性粒细胞也有可能负调节DC功能。例如在半抗原超敏反应小鼠模型中，中性粒细胞能够通过抑制半抗原呈递的DC产生IL-12，从而促进半抗原反应性CD4 T细胞产生IL-4/IL-10的功能。这一过程主要由中性粒细胞组织蛋白酶G(CG)来介导。

 

（3）T细胞

 

○ 中性粒细胞对T细胞反应的抑制主要由其衍生物造成，包括ROS的产生、PD-L1表达和arginase-1过表达。这些中性粒细胞抑制诱导了一些非凋亡形式且不可修复的T细胞损伤，导致T细胞形态改变、蛋白质特征改变以及代谢状态处于能量缺乏状态。

 

ROS产生和颗粒衍生的髓过氧化物酶(MPO)释放是中性粒细胞在涉及直接CD11b依赖性的中性粒细胞-T细胞相互作用的过程中发挥MDSC活性所必需的。

 

 

○ 中性粒细胞对T细胞的早期作用还包括胞啃(trogocytosis)。有研究发现，无论T细胞活化如何，只有活化的中性粒细胞对T细胞膜染料呈阳性。这种对T细胞膜的摄取可能再次被CD11b抗体阻断。因此，一旦被激活，中性粒细胞就容易在环境中以非特异性方式与T细胞发生强烈相互作用。

 

○ CD66b+CD10− LDN可增强T细胞增殖，产生更多IFN-γ。但是这种效应是G-CSF依赖的。

 

○ 此外，中性粒细胞不仅影响T细胞分化的上游途径，也能直接作用于Th17细胞。

 

中性粒细胞产生大量的CCL2、CCL20和CXCL10，作为受体CCR6和CCR17的配体，从而提高了Th17细胞在组织中的浸润。

 

当暴露于炎症信号时，一些中性粒细胞会获得混合的DC样形态，上调APC分子和T细胞共刺激分子(如CD80和CD86)的表达，并通过向幼稚CD4 T细胞呈递抗原、Th1细胞诱导性细胞因子(如IL-12和IFN-γ)和Th17诱导性细胞因子(如IL-1β和IL-6)，来启动特异性 T 细胞反应。

 

 

反过来说，Th17衍生的IL-17A和IL-17F，将中性粒细胞募集到组织中。在激活时，人Th17细胞可以通过CXCL8的产生和释放直接作用吸引中性粒细胞。

 

Th17细胞通过IL-17诱导基质细胞释放G-CSF，增强中性粒细胞的分化。Th17和Th1细胞则共同通过释放GM-CSF、IFN-γ和TNF来增强中性粒细胞的存活和活化能力。

 

（4）B细胞

 

其影响主要体现在自身免疫性疾病和肿瘤中。

 

○ 中性粒细胞是多种与CD40L相关细胞因子的来源，包括肿瘤坏死因子家族的B细胞激活因子(BAFF)和增殖诱导配体(APRIL)等，能够促进B细胞扩增和浆细胞分化。

 

○ 此前还提出过一种中性粒细胞亚群，叫做B辅助性中性粒细胞(NBH细胞)。它直接与脾脏B细胞相互作用。中性粒细胞在没有感染的情况下也占据脾周MZ区域，并且通过非炎症途径进行感染。

 

与循环中性粒细胞相比，NBH细胞分泌更多的B细胞刺激因子，如BAFF、APRIL、CD40L和IL-21。同时产生更多的浆母细胞吸引因子，如CXCL12。其增强激活MZ而不是FO B细胞。这些独特的特征可能说明了NBH的激活依赖于局部微环境信号。

 

目前认为其分化来源是循环中性粒细胞通过IL-10和其他由脾、鼻窦内衬细胞和巨噬细胞产生的STAT3诱导细胞因子的诱导。这种中性粒细胞激活MZ B细胞的功能依赖于NET和CD40L在内的接触依赖性机制。

 

NBH可分为2个亚型。相比BH1细胞，NBH2释放BAFF、APRIL和IL-15的水平更明显，CD16和CD21的细胞表面表达水平则更低。

 

 

在慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者中，能观察到由CLL相关的IL10和TGFβ诱导的脾中性粒细胞向B细胞辅助表型分化。

 

Cancer Res. 2016 Sep 15;76(18):5253-65.

 

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