6个肥胖相关信号通路概述
2023-08-07 来源:微信公众号- 闲谈 Immunology 点击次数:2022
肥胖是一种以脂肪堆积过多为特征慢性疾病，发生原因复杂，还会提高其他类疾病的发生风险，包括糖尿病、心血管疾病各类炎症。
通过生活方式干预是控制肥胖的基础理论，但在实行过程中总会伴随各类难题；而通过生理研究、药物开发，人们发现越来越多信号通路与肥胖相关，这使高效治疗成为可能。
MAPK
丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）是哺乳动物信号转导的关键中介，包含三层激酶级联：MAPKKK-MAPKK-MAPK，用于沟通细胞外向内部的信号传递。
MAPK下游转录因子被磷酸化后激活，启动增殖、分化、炎症、凋亡等事件。由信号转导成员：p38 MAPK、ERK 1/2、JNK调控肥胖相关的生理过程：食欲、脂肪生成、葡萄糖稳态、产热。
在HFD喂养的小鼠中，炎症基因在巨噬细胞的MAPK通路中富集，脂肪组织中发生的胰岛素抵抗可能与肥胖引起的慢性炎症相关，通过抑制MAP可以减少炎症细胞浸润、改善葡萄糖耐受量、改善脂肪细胞增大。
寒冷刺激会通过p38 MAPK信号促进脂肪褐变，褐色脂肪（BAT）则会通过促进产热减轻肥胖。MAPK、ERK抑制则会干扰IL-27、鸢尾素、肉桂醛等刺激引起的产热基因表达。
不过也有不同试验对该通路的具体作用有争议性结论：
ERK1-/-小鼠在高脂饮食（HFD）喂养下能抵抗肥胖发展，但体外研究却发现ERK持续激活会通抑制制PPARγ表达而减少脂肪生成；还发现，敲除p38 MAPK的小鼠前脂肪细胞C/EBP磷酸化增强、PPARγ表达增加，但在人类中抑制p38 MAPK活性会阻止脂肪细胞生成。
PI3K-AKT
磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-AKT通路是细胞生长和增殖的关键调节因子，接收上游激素和生长因子信号后激活，通过PI3K-PIP3-AKT调节糖原合成、葡萄糖摄取、脂肪生成。
下游的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是通路中的关键靶点之一，与上游合称PI3K-AKT-mTOR通路。mTORC1和mTORC2在该通路中发挥不同作用，均与肥胖的发病相关。
在CNS中，瘦素可作用于下丘脑基底部分，通过PI3K-AKT-FoxO1抑制食物摄入，而选择性抑制PI3K会消除瘦素的这种功能。而且敲除下丘脑瘦素敏感神经元中给的PTEN还能通过增加PI3K活性促进白色脂肪（WAT）褐变，增加产热，使体重减轻。
在外周，胃部X/A样细胞的mTOR信号激活也可以减少胃饥饿素的生成，同样控制食欲。另一种摄食调节肽Nucb2/nesfatin1（厌食）也能通过mTORC的激活而增加分泌。
PI3K-AKT对胰岛素的调节也非常重要，肝细胞中PI3K-AKT-mTOR/FoxO1是胰岛素信号传导的一部分，参与糖代谢，包括脂肪从头合成、肝糖合成。
不过正因为它们参与脂肪生成，因此对能量消耗有负面影响。
HFD喂养的Gab2缺失小鼠PI3K-AKT-FoxO1信号被下调，棕色脂肪（BAT）产热基因表达增加；同样，抑制mTCOR活性也可以增加产热，都能减轻HFD诱导的肥胖。
肥胖相关的炎症也由CD4+T细胞mTOR信号介导。
JAK-STAT
Janus激酶（JAK）-信号转导和转录激活因子（STAT）是细胞内信号转导的主要途径之一，接收各类细胞因子、激素、生长因子信号，调控细胞增殖、分化、凋亡等活动。
而且这条通路与上面MAPK、PI3K通路都有联系，因此会参与到瘦素作用、胰岛素调节、脂肪生成、产热的过程中。
瘦素信号传导过程中，细胞膜上瘦素受体（LEPR）通过JAK2-STAT3/5控制食物摄入，并且STAT3-SOCS3还能充当瘦素的反馈抑制信号。
STAT3可以抑制脂肪生成，缺乏STAT3会导致胰岛素抵抗和糖异生基因表达增强，引起肝脂肪变性；肝生长因子（HGF）-JAK2-SATA5-IGF1轴对调控脂质代谢也有关键作用，肝细胞特异性缺失JAK2的小鼠2周会出现自发性脂肪变性，可能因脂肪分解介绍所致。
TGF-β
TGF-β超家族包括TGFβ1/2/3、激活素/抑制素、生长分化因子（GDF）、肌肉生长抑制素、骨形态发生蛋白（BMP），参与调节食欲、脂质代谢、葡萄糖稳态等过程。
TGFβ超家族成员中，GDF15通过GFRAL在后脑极后区（AP）和孤束核（NTS）调节食欲的药物靶点，缺乏GDF15的小鼠会表现出肥胖，通过脑室注射GDF15会使小鼠食物摄入量减少。并且表达hGDF-15的异种移植物会上调BAT、WAT中的脂肪分解基因，使脂肪组织质量减少。
在脂肪生成、分化过程中，TGFβ通抑制PPARγ和C/EBP来阻止间充质干细胞（MSC）向脂肪细胞分化；在脂肪形成过程中，TGFβ1还通过抑制SERPINB2负向调节脂肪形成。不过TGFβ在BAT形成中的作用并非单一性的，前脂肪细胞通过分泌TGFβ超家族成员BMP4驱动其向BAT表型分化，但在终末分化期BMP信号却更倾向WAT表型。
TGFβ超家族另一成员GDF-3会通过限制BMP信号来诱导胰岛素抵抗；在2型糖尿病小鼠模型中也观察到血浆TGFβ水平升高，阻断TGFβ-Smad3不仅可以预防肥胖、糖尿病、肝脂肪变性，还可以减少β细胞凋亡。
AMPK
AMPK表达在所有真核物种中高度保守，是细胞能量代谢的“感应器”与“总开关”。它参与调节进食、胰岛素敏感性、棕色脂肪产热、白色脂肪褐变等多种能量过程，在肥胖的发展中有重要作用。
下丘脑中的多个区域都有AMPK高表达，是调节生理性进食活动的反馈系统，激活AMPK可以增加食欲，而进食则可以减弱AMPK活性。因此从宏观来看抑制AMPK可以减少体重。
有研究表明，激活脂肪细胞中的AMPK可以促进WAT、BAT非颤抖产热，还能增加胰岛素敏感性，并且还通过多种机制下调脂肪形成标志物（C/EBP、RRAPγ、FAS等）；不过AMPK是能量短缺时发挥作用的一种酶，激活脂肪细胞中的AMPK会限制脂肪分解，是防止能量过度消耗的反馈机制。（所以要适当，过度的会有反作用
Wnt-β-catenin
是Wnt信号传导中的一条经典通路，激活/抑制对肥胖的发生有不同影响，取决于具体作用途径。
总的来说在未成熟脂肪细胞中Wnt信号并不活跃，激活这类细胞中Wnt信号可以减少脂肪形成。
但是在成熟的脂肪细胞中却没有相似的功能，反而发现Wnt信号上调。抑制成熟脂肪细胞中的Wnt信号可以抵抗HFD诱导的脂肪组织扩张、肥胖，但有研究发现这会被CD45-/CD31-基质细胞代偿，以维持脂肪脂肪组织中Wnt信号稳定，不会导致HFD喂养条件下瘦弱表型。
这说明Wnt信号也是参与能量稳态调节中的一部分。
小结
所有肥胖相关通路都是生理稳态调节中的一部分，并且每个通路也非绝对独立，都相互作用调节能量稳态。
参考资料
通过生活方式干预是控制肥胖的基础理论，但在实行过程中总会伴随各类难题；而通过生理研究、药物开发，人们发现越来越多信号通路与肥胖相关，这使高效治疗成为可能。
MAPK
丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）是哺乳动物信号转导的关键中介，包含三层激酶级联：MAPKKK-MAPKK-MAPK，用于沟通细胞外向内部的信号传递。
MAPK下游转录因子被磷酸化后激活，启动增殖、分化、炎症、凋亡等事件。由信号转导成员：p38 MAPK、ERK 1/2、JNK调控肥胖相关的生理过程：食欲、脂肪生成、葡萄糖稳态、产热。
Signal Transduct Target Ther. 2022 Aug 28;7(1):298.
肥胖会伴随胰岛素抵抗，MAPK也与胰岛素抵抗的发生相关。使用双特异性磷酸酶9使MAPK去磷酸化和失活，可以恢复胰岛素受体底物1（IRS1）磷酸化水平和信号转导能力。在HFD喂养的小鼠中，炎症基因在巨噬细胞的MAPK通路中富集，脂肪组织中发生的胰岛素抵抗可能与肥胖引起的慢性炎症相关，通过抑制MAP可以减少炎症细胞浸润、改善葡萄糖耐受量、改善脂肪细胞增大。
寒冷刺激会通过p38 MAPK信号促进脂肪褐变，褐色脂肪（BAT）则会通过促进产热减轻肥胖。MAPK、ERK抑制则会干扰IL-27、鸢尾素、肉桂醛等刺激引起的产热基因表达。
不过也有不同试验对该通路的具体作用有争议性结论：
ERK1-/-小鼠在高脂饮食（HFD）喂养下能抵抗肥胖发展，但体外研究却发现ERK持续激活会通抑制制PPARγ表达而减少脂肪生成；还发现，敲除p38 MAPK的小鼠前脂肪细胞C/EBP磷酸化增强、PPARγ表达增加，但在人类中抑制p38 MAPK活性会阻止脂肪细胞生成。
PI3K-AKT
磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-AKT通路是细胞生长和增殖的关键调节因子，接收上游激素和生长因子信号后激活，通过PI3K-PIP3-AKT调节糖原合成、葡萄糖摄取、脂肪生成。
下游的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是通路中的关键靶点之一，与上游合称PI3K-AKT-mTOR通路。mTORC1和mTORC2在该通路中发挥不同作用，均与肥胖的发病相关。
Signal Transduct Target Ther. 2022 Aug 28;7(1):298.
该通路可在中枢神经系统（CNS）和外周组织中对食欲进行调节。在CNS中，瘦素可作用于下丘脑基底部分，通过PI3K-AKT-FoxO1抑制食物摄入，而选择性抑制PI3K会消除瘦素的这种功能。而且敲除下丘脑瘦素敏感神经元中给的PTEN还能通过增加PI3K活性促进白色脂肪（WAT）褐变，增加产热，使体重减轻。
在外周，胃部X/A样细胞的mTOR信号激活也可以减少胃饥饿素的生成，同样控制食欲。另一种摄食调节肽Nucb2/nesfatin1（厌食）也能通过mTORC的激活而增加分泌。
PI3K-AKT对胰岛素的调节也非常重要，肝细胞中PI3K-AKT-mTOR/FoxO1是胰岛素信号传导的一部分，参与糖代谢，包括脂肪从头合成、肝糖合成。
不过正因为它们参与脂肪生成，因此对能量消耗有负面影响。
HFD喂养的Gab2缺失小鼠PI3K-AKT-FoxO1信号被下调，棕色脂肪（BAT）产热基因表达增加；同样，抑制mTCOR活性也可以增加产热，都能减轻HFD诱导的肥胖。
肥胖相关的炎症也由CD4+T细胞mTOR信号介导。
JAK-STAT
Janus激酶（JAK）-信号转导和转录激活因子（STAT）是细胞内信号转导的主要途径之一，接收各类细胞因子、激素、生长因子信号，调控细胞增殖、分化、凋亡等活动。
而且这条通路与上面MAPK、PI3K通路都有联系，因此会参与到瘦素作用、胰岛素调节、脂肪生成、产热的过程中。
瘦素信号传导过程中，细胞膜上瘦素受体（LEPR）通过JAK2-STAT3/5控制食物摄入，并且STAT3-SOCS3还能充当瘦素的反馈抑制信号。
STAT3可以抑制脂肪生成，缺乏STAT3会导致胰岛素抵抗和糖异生基因表达增强，引起肝脂肪变性；肝生长因子（HGF）-JAK2-SATA5-IGF1轴对调控脂质代谢也有关键作用，肝细胞特异性缺失JAK2的小鼠2周会出现自发性脂肪变性，可能因脂肪分解介绍所致。
TGF-β
TGF-β超家族包括TGFβ1/2/3、激活素/抑制素、生长分化因子（GDF）、肌肉生长抑制素、骨形态发生蛋白（BMP），参与调节食欲、脂质代谢、葡萄糖稳态等过程。
Signal Transduct Target Ther. 2022 Aug 28;7(1):298.
TGFβ超家族成员中，GDF15通过GFRAL在后脑极后区（AP）和孤束核（NTS）调节食欲的药物靶点，缺乏GDF15的小鼠会表现出肥胖，通过脑室注射GDF15会使小鼠食物摄入量减少。并且表达hGDF-15的异种移植物会上调BAT、WAT中的脂肪分解基因，使脂肪组织质量减少。
在脂肪生成、分化过程中，TGFβ通抑制PPARγ和C/EBP来阻止间充质干细胞（MSC）向脂肪细胞分化；在脂肪形成过程中，TGFβ1还通过抑制SERPINB2负向调节脂肪形成。不过TGFβ在BAT形成中的作用并非单一性的，前脂肪细胞通过分泌TGFβ超家族成员BMP4驱动其向BAT表型分化，但在终末分化期BMP信号却更倾向WAT表型。
TGFβ超家族另一成员GDF-3会通过限制BMP信号来诱导胰岛素抵抗；在2型糖尿病小鼠模型中也观察到血浆TGFβ水平升高，阻断TGFβ-Smad3不仅可以预防肥胖、糖尿病、肝脂肪变性，还可以减少β细胞凋亡。
AMPK
AMPK表达在所有真核物种中高度保守，是细胞能量代谢的“感应器”与“总开关”。它参与调节进食、胰岛素敏感性、棕色脂肪产热、白色脂肪褐变等多种能量过程，在肥胖的发展中有重要作用。
下丘脑中的多个区域都有AMPK高表达，是调节生理性进食活动的反馈系统，激活AMPK可以增加食欲，而进食则可以减弱AMPK活性。因此从宏观来看抑制AMPK可以减少体重。
有研究表明，激活脂肪细胞中的AMPK可以促进WAT、BAT非颤抖产热，还能增加胰岛素敏感性，并且还通过多种机制下调脂肪形成标志物（C/EBP、RRAPγ、FAS等）；不过AMPK是能量短缺时发挥作用的一种酶，激活脂肪细胞中的AMPK会限制脂肪分解，是防止能量过度消耗的反馈机制。（所以要适当，过度的会有反作用
Wnt-β-catenin
是Wnt信号传导中的一条经典通路，激活/抑制对肥胖的发生有不同影响，取决于具体作用途径。
Signal Transduct Target Ther. 2022 Aug 28;7(1):298.
在MSC中，Wnt-β-catenin可以诱导其向成骨细胞发生，并通过抑制PPARγ和脂肪酸合酶减少脂肪形成；在脂肪祖细胞中，激活Wnt信号也可以促进其转化为成纤维细胞谱系，促进皮下纤维化、减少内脏脂肪。总的来说在未成熟脂肪细胞中Wnt信号并不活跃，激活这类细胞中Wnt信号可以减少脂肪形成。
但是在成熟的脂肪细胞中却没有相似的功能，反而发现Wnt信号上调。抑制成熟脂肪细胞中的Wnt信号可以抵抗HFD诱导的脂肪组织扩张、肥胖，但有研究发现这会被CD45-/CD31-基质细胞代偿，以维持脂肪脂肪组织中Wnt信号稳定，不会导致HFD喂养条件下瘦弱表型。
这说明Wnt信号也是参与能量稳态调节中的一部分。
小结
所有肥胖相关通路都是生理稳态调节中的一部分，并且每个通路也非绝对独立，都相互作用调节能量稳态。
参考资料
- Wen X et al. Signaling pathways in obesity: mechanisms and therapeutic interventions. Signal Transduct Target Ther. 2022 Aug 28;7(1):298.
- Breit SN et al. GDF15 enhances body weight and adiposity reduction in obese mice by leveraging the leptin pathway. Cell Metab. 2023 Jul 6:S1550-4131(23)00219-X.
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Herzig S, Shaw RJ. AMPK: guardian of metabolism and mitochondrial homeostasis. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018 Feb;19(2):121-135. doi: 10.1038/nrm.2017.95. Epub 2017 Oct 4.
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