限速生脂酶，包括乙酰-CoA 羧化酶 (ACC)、脂肪酸合成酶 (FAS)、ATP-柠檬酸裂解酶 (ACLY) 和硬脂酰 CoA 去饱和酶 (SCD) 。脂类，包括脂肪、蜡、固醇和脂溶维生素等。近年来，我们对脂质在癌变过程（正常细胞转变为癌细胞的过程）中的作用的理解有了重大进展1。当正常细胞逃避控制其生长的过程时，肿瘤就会发生。长期以来的研究表明，癌细胞的特征是脂质合成增加，这主要是因为分裂细胞的细胞膜需要脂质，因此开发针对脂质生成反应限速步骤的癌症疗法是合乎逻辑的。有一篇很好的综述介绍了脂质代谢与癌症的关系，其中有大量的背景资料和详实的插图2，另一篇综述则对脂质生成抑制剂的治疗前景和挑战提出了更多见解3。本期通讯将重点介绍治疗癌症的生脂酶抑制剂的最新进展。

1.癌细胞中的脂类代谢

脂类在脂肪细胞和肝细胞中合成，其中一些脂质，如α-亚麻酸和亚油酸，哺乳动物无法从头制造，需要从食物中获取。癌细胞倾向于制造自己的脂类，这使得它们可以绕过强加给其他细胞的一些生长限制。它们在乙酰-CoA 羧化酶 (ACC)、脂肪酸合成酶 (FAS)、ATP-柠檬酸裂解酶 (ACLY) 和硬脂酰 CoA 去饱和酶 (SCD) 等限速生脂酶水平升高的帮助下做到了这一点4。除细胞生长外，肿瘤还以多种方式利用脂质，包括致癌信号，这凸显了癌症中脂质代谢的复杂性。肿瘤细胞可增加新脂肪的生成、脂肪酸的摄取和脂肪酸的氧化，以产生能量和积累脂肪。癌症通过改变脂质代谢来调节铁蛋白沉积介导的细胞死亡、支持转移以及与肿瘤微环境的相互作用2。不幸的是，健康的组织，特别是免疫系统中的健康组织，也需要脂质，这就限制了一般代谢抑制剂的效用5。

图1：脂肪酸合成和可能成为潜在药物靶点的关键酶示意图。

2．乙酰-CoA羧化酶

乙酰-CoA羧化酶（ACCs）有两种异构体：ACC1和ACC2，又称 ACCα 和 ACCβ，是哺乳动物新陈代谢的核心酶，能够介导脂肪酸合成、糖酵解和其他碳转化（图 1）。ACCs将乙酰-CoA转化为丙二酰-CoA6，这些酶有望成为癌症治疗的靶点。在一些癌细胞中的 ACC 水平升高，一些小分子抑制剂已进入临床试验的不同阶段。ND-646可以阻断这两种异构体，从而阻止非小细胞肺癌的发展7,8。肝脏特异性ND-654在小鼠身上进行了测试，发现它能减少肝细胞肿瘤11。当这些抑制剂与标准化疗一起测试时，它们抑制肿瘤生长的效果比未联合治疗的效果更好8,9。有关 ACCs 在疾病调控中的作用的更多信息，请参阅 Wang 等人最近的一篇综述10。

3.脂肪酸合成酶

脂肪酸合成酶(FAS)通过连续添加乙酰基来构建脂质碳链，最终生成棕榈酸酯(图1)，因此，这种酶是另一个有吸引力的抗癌抑制靶点。这种酶的上调与多种癌症有关，FAS 抑制剂 Fasnall 在小鼠模型中可抑制乳腺癌，无论是单独使用还是与卡铂联合使用11。然而，Fasnall 体现了针对单一代谢途径进行癌症治疗的复杂性，它似乎减少了一半的体外乳腺癌肿瘤，但是增加了另一半，因此有人建议需要针对多种代谢途径进行治疗，作为常规治疗的补充12。奥美拉唑是一种非处方药，可用于控制胃灼热，它是一种温和的FAS抑制剂，副作用很少，因此已被重新用于癌症治疗。目前，它正被用于多种癌症的临床试验2。小干扰RNA(SiRNA)是一种小片段的RNA，可通过与特定的 mRNA 结合并使其失活，从而特异性地抑制蛋白质的产生。其中一种靶向 FASN 翻译的 siRNA ，在小鼠模型中减少肿瘤方面显示出了良好的治疗效果。最近的一篇综述介绍了针对处于应激状态的癌细胞的脂肪酸代谢13。

4.ATP-柠檬酸裂解酶

ATP-柠檬酸裂解酶(ACLY)将柠檬酸盐转化为乙酰-CoA和草酰乙酸酯(图1)。这种酶在包括肺癌14和肝癌15在内的多种癌症中高度表达，抑制这种酶可抑制癌症16。最近有一篇综述专门对 ACLY 抑制剂作为癌症治疗的临床和临床前应用进行了阐述17。ACLY抑制剂BMS-303141成功地抑制了肝细胞癌（HCC）18。小分子ACLY抑制剂ETC-1002已经在多种非癌症疾病的临床试验中得到了深入的研究。ETC-1002在肝脏中被修饰，这对其活性非常重要9。组织特异性是抗癌药物非常理想的特性，ETC-1002 与FGFR1抑制剂 PD173074 或PD-L1联用，可减少肝细胞癌的发生20。肠道微生物衍生的乙酰-CoA 可绕过 ACLY 抑制，这一点在治疗肝癌时尤为重要21。然而，ETC-1002也可以激活AMPK，AMPK通过抑制乙酰-CoA 羧化酶来减缓脂肪生成19。因此，ETC-1002值得进一步研究。

5.硬脂酰-CoA 去饱和酶

棕榈酸是一种丰富的饱和脂肪酸，可被硬脂酰-CoA 不饱和酶(SCD；图1)去饱和，并生成棕榈油酸22。饱和脂肪酸与不饱和脂肪酸的比例在肿瘤细胞中处于微妙的平衡状态，破坏这种平衡可以杀死肿瘤细胞23,24。肿瘤的生长速度往往会超过正常血管的形成速度，这就需要肿瘤形成新的血管来获得营养和氧气。细胞中氧气的耗尽会导致不饱和脂肪酸的合成不足，从而导致细胞死亡25。新的SCD抑制剂正在进行临床前癌症试验，其中 MF-438 和 CAY 10566 可通过改变膜磷脂组成减少卵巢癌的发生26。虽然A939572能减少原发性黑色素瘤的生长，但却增加了肺转移27，这提示了我们新陈代谢途径是如何相互关联的。

6.未来展望——脂质酶与癌细胞转移

癌细胞转移的过程是一个复杂的过程，很少有细胞能完成转移。能完成转移的细胞依赖于脂质代谢，但有关这些脂质酶对转移的影响的数据却很复杂。例如，抑制ACCs会增加Acytl-CoA的水平，这可能会抑制 ACC1 刺激的乳腺癌转移28。一些转移到大脑的癌症会选择缺乏脂质的区域，因为这些癌细胞可以制造自己的脂质；因此，靶向 FAS 能有效防止转移到脑部的乳腺癌细胞存活29。一般说来，癌细胞的特点是脂代谢升高，这是由限速生脂酶控制的。不幸的是，健康的细胞也需要脂质，所以我们的目标是减缓而不是停止这些关键酶的活性，这样做往往会减缓癌症的生长。通过小分子抑制剂抑制脂质代谢的变化已经成为癌症研究的一个有广阔前景的领域2。

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