2025年7月4日，由日本东京慈惠会医科大学Ayako M. Watabe教授领导的研究团队在《Communications Biology》期刊上发表了题为“Aversive experiences induce valence plasticity of instructive signals to change future learning rules in mice”的研究论文。

研究揭示了小鼠外侧臂旁核至中央杏仁核通路的突触可塑性可改变厌恶信号效价。通过光遗传诱导长时程增强或恐惧经历，均可增强无条件刺激效价，促进后续恐惧学习与记忆泛化。该机制为理解创伤后应激障碍的过度泛化提供了神经基础。

研究的主要结果
1、PB-CeC/L通路的电生理特性与LTP诱导
研究首先确认了PB-CeC/L通路为单突触谷氨酸能通路（Figure 1）。通过光遗传学高频刺激（oHFS）在脑片实验中诱导LTP，发现40 Hz和50 Hz刺激能显著增强光诱发兴奋性突触后电流（leEPSC）幅度，而20 Hz无效。

在体LTP诱导后，输入-输出曲线左移，leEPSC在低强度刺激下显著增强，而NMDA/AMPA受体比例无显著变化。配对脉冲比率（PPR）在连续威胁条件反射后显著降低，提示LTP可能涉及突触前机制。
 

Figure 1：PB-CeC/L通路的电生理特性与LTP诱导
a-e：通路验证与光诱发EPSC记录。
f-h：不同频率oHFS在脑片中诱导LTP的效果，40 Hz和50 Hz有效。
i-n：在体LTP诱导后的电生理验证，包括输入-输出曲线左移、PPR降低等。

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2、PB-CeC/L通路LTP增强后续厌恶学习与回避行为
在体LTP诱导后，小鼠在接受弱电击非条件刺激（US）的条件下，表现出更高的条件刺激（CS）诱发冻结行为（Figure 2）。实时位置厌恶（RTPA）测试中，Chronos组对电击区域表现出更强的回避行为，厌恶指数显著升高。此外，flinching反应的阈值显著降低，表明LTP增强了US信号的负性效价。
 

Figure 2：在体LTP诱导增强回避行为与后续学习
a-b：病毒注射与光纤维植入示意图。
c-e：LTP诱导后弱威胁条件反射中冻结行为增强。
f-i：RTPA测试中回避行为增强，厌恶指数升高。

3、既往恐惧经历促进后续厌恶学习
接受9次强电击的小鼠（Shock组）在后续弱威胁条件反射中表现出更高的CS诱发冻结，而基线冻结无差异（Figure 3）。RTPA测试中，Shock组对电击区域的回避行为更强，flinching和jumping阈值显著降低，说明恐惧经历增强了US信号的效价。

Figure 3：既往恐惧经历促进后续学习
a-c：Shock组在弱威胁条件反射中冻结行为增强。
d-g：RTPA测试中Shock组回避行为增强。

4、 恐惧经历促进恐惧记忆的泛化
在差异威胁条件反射范式中，Shock组对未配对CS2的冻结反应显著高于Control组，且对CS1和CS2的冻结反应无差异，而Control组能明显区分两者（Figure 4）。Shock组的辨别指数显著低于Control组，表明恐惧经历促进了记忆泛化。

Figure 4：恐惧经历促进恐惧记忆泛化
a-f：差异条件反射范式中，Shock组对CS2冻结升高，辨别指数降低。

5、PB与PB-CeC/L通路在泛化中的必要性
在恐惧经历期间，化学遗传抑制PB活性（hM4Di组）或光遗传抑制PB-CeC/L通路（ArchT组）均能显著降低对CS2的冻结反应，并提高辨别指数，表明PB及其到CeC/L的投射是恐惧记忆泛化所必需的（Figure 5，6）。

Figure 5：PB在泛化中的必要性

a-f：化学遗传抑制PB活性后，CS2冻结降低，辨别指数升高。

Figure 6：PB-CeC/L通路在泛化中的必要性
a-f：光遗传抑制PB-CeC/L通路后，CS2冻结降低，辨别指数升高。

6、光遗传LTP诱导足以促进恐惧记忆泛化
在未经历真实电击的情况下，仅通过光遗传LTP诱导PB-CeC/L通路，Chronos组对CS2的冻结反应显著高于eYFP组，且辨别指数显著降低，说明LTP本身足以诱导记忆泛化（Figrue 7）。

Figure 7：光遗传LTP诱导促进泛化
a-f：仅通过LTP诱导，Chronos组对CS2冻结升高，辨别指数降低。

7、LTP改变US的情绪价值：数学模型分析
使用Rescorla-Wagner模型对行为数据进行拟合，发现Shock组的US值估计中位数（7.22）显著高于Control组（2.00），Chronos组（3.73）也显著高于eYFP组（1.98）（Figure 8）。在CS1-CS2泛化模型中，Shock组和Chronos组的US值也显著更高，说明LTP和恐惧经历均通过提升US效价来改变学习规则。

Figure 8：LTP改变US值的数学模型分析
a-d：RW模型估计US值，Shock和Chronos组US值显著升高。
e-h：CS1-CS2泛化模型中US值同样升高。

研究总结
本研究系统揭示了外侧臂旁核至中央杏仁核（PB-CeC/L）通路作为非条件刺激（US）信号传递的关键通路，其LTP可塑性是经验依赖性学习规则改变的核心机制。通过光遗传、化学遗传、行为学与数学模型相结合的方法，证明了：

• LTP增强US效价，促进后续厌恶学习；
• LTP诱导记忆泛化，降低刺激辨别能力；
• PB-CeC/L通路是泛化的必要通路；
• US值的提升是行为改变的计算基础。

这些发现不仅阐明了恐惧记忆泛化的神经机制，也为理解创伤后应激障碍（PTSD）等疾病中过度泛化现象提供了潜在的治疗靶点。

参考文献
Negri S, Nyul-Toth A, Milan M, et al. A Minimally Invasive Framework Reveals Region-Specific Cerebrovascular Remodeling in Aging Using Intravital Functional Ultrasound Imaging and Ultrasound Localization Microscopy (fUS-ULM). Adv Sci (Weinh). 2025 Sep 14:e10754. doi: 10.1002/advs.202510754.

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