作为适应性免疫的主力军，T细胞激活需要三个信号相协调：

1. TCR抗原识别

2. 共刺激信号

3. 细胞因子介导分化

 

正常情况下，机体大量的免疫细胞以稳态形式存在，防止免疫系统异常造成自我损伤。

 

而在自身免疫性疾病中，免疫系统对自身的耐受性受到干扰，信号失调造成T细胞错误激活，使免疫系统无法区分自我与非我，对自身抗体产生免疫反应。

自身免疫性疾病中失调的信号

信号1：初级信号异常

 

抗原识别初级信号的异常改变是自身免疫性疾病发生的主要原因。

 

抗原信号识别的起始阶段，抗原肽由MHC分子提呈。由于MHC/HLA具有多态性，一些等位基因改变会造成疾病发生，如：

 

• 1型糖尿病中（T1D）中，HLA-DQβ链57位原本的天冬氨酸被其他氨基酸取代。

• 以及在多发硬化症（MS）中，HLA-DRB1区的MHC-Ⅱβ链是该病的主要风险位点。

 

(B) MHC-Ⅱ等位基因   (C) 异常靶向的自身抗原

 

而且除抗原递呈外，同源TCR对MHC不同的亲和力也与疾病发生相关。而且若环境中存在高浓度抗原肽，即使TCR对肽的亲和力较低仍能介导疾病发生。

 

但是MHC和TCR的多态性存在个体化特征，很难作为准确的治疗靶点。

信号2：信号级联失调

机体正常的信号2（共激活信号）能够放大或阻尼TCR识别的抗原信号，用来防止T细胞异常活化。

 

TCR的共刺激信号增强、共抑制信号减弱是自身免疫性疾病发生重要原因。

 

但需要注意的是，部分共刺激信号同样具有免疫抑制效应，如：

 

• CD28-CD80/86能促进CD25+Treg细胞发育，小鼠CD80、CD86双重缺乏反而加剧了T1D发病。

   

• CD27同样也能够促进Treg发育。

   

• ICOS同样是抑制性细胞Th2和Tr1分化的重要受体，在动物EAE模型中观察到其表达缺失会加重疾病。

信号3：功能亚群分化失调

信号1、2激活的T细胞并无对抗病原体的能力，在活化初期由APC分泌的细胞因子才是使T细胞拥有针对下游靶向反应的关键信号。

 

Th1是引起自身免疫性疾病的主要细胞亚群：

• APC细胞通过释放IL-12，诱导Th1分化介导免疫损伤。

    IL-12 → Th1 → IFN-γ → JAK2 → STAT1

• 由IL-23介导分化的pTh17促炎作用更强，而且也会进一步分化为Th1并分泌IFNγ从而促进疾病进展。

    Th17 → Th1

在自身免疫性疾病患者中，能够检测到Th1和Th17分化增加，以及Th1分泌的IFN-γ水平升高。

药物开发

 

T细胞激活途径上的3个信号调节使T细胞能够适应免疫环境的需求，针对错误的信号可作为自身免疫性疾病的治疗靶点。

但由于活化信号中存也具有个体特异性，只能从活化过程中的保守途径入手作为治疗靶点，如：
共受体CD28阻断、JAK抑制剂、IL-23抗体、TNFα阻断剂。

虽然疗法有有所成功，但不同疗法均伴有一定的副作用。
如，使用JAK抑制剂患者更容易感染病毒；抗TNFα患者容易感染结核。

 

针对人类不同Th亚群的疗法

 

以上三个信号同时也能够促进抑制性亚群分化，如Th2、Treg、Tr1。

因此，药物开发同时靶向这一类细胞将会带来更安全更有效的治疗方法。

参考资料

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