星形胶质细胞调控抑郁相关网络的功能连接详解
2022-12-19 来源:本站 点击次数:2032抑郁症（MDD）是一种患病率高达17%的神经精神疾病，是致残和自杀的主要原因。静息态功能磁共振成像（rsfMRI）是一种非侵入性的全脑功能连接研究技术，在抑郁症的诊断中表现出巨大的价值。大量研究表明，抑郁症患者在情绪相关脑区显示异常的静息态功能连接（rsFC），如腹内侧前额叶皮层（vmPFC）、背外侧PFC（dlPFC）、前扣带回（ACC）、杏仁核（AMY）、丘脑（TH）、纹状体（Str）和海马（HP），但MDD患者大脑功能连接异常的机制还不清楚。
星形胶质细胞是哺乳动物大脑中最丰富的胶质细胞类型，与抑郁症紧密相关。星形胶质细胞调节突触传递和可塑性，并调节不同脑区神经元的相互作用。研究发现星形胶质细胞内的钙活性与全脑血氧水平依赖（BOLD）的MRI信号波动有关，但是星形胶质细胞是如何调节rsfMRI功能连接，及其在抑郁症中的作用目前尚不清楚。2022年11月16日，南方医科大学基础医学院曹雄团队和生物医学工程学院冯衍秋团队联合香港大学吴学奎团队在Science子刊Science Advances上发表题为“Astrocyte dysfunction drives abnormal resting-state functional connectivity in depression”的研究论文，发现星形胶质细胞功能障碍驱动抑郁相关网络功能连接异常的神经机制。
1.MDD患者与星形胶质细胞功能缺陷小鼠具有一致的rsFC改变
使用Itpr2敲除小鼠（Itpr2-/-）诱导星形胶质细胞钙信号缺失导致其功能缺陷，行为学检测发现Itpr2-/-小鼠表现出抑郁样行为，rsfMRI分析显示星形胶质细胞Ca2+活性降低导致全脑范围的rsFC变化，其中变化最显著的脑区包括mPFC、TH、AMY、Str、躯体感觉皮层（SsCx）、缰核（Hb）、中缝背核（DRN）、视觉皮层（VCx）、上丘（SC）和小脑前叶（Ant），这些脑区一般称为“抑郁相关网络”。
通过对1080名MDD患者和931名健康对照的rsfMRI数据集进行分析，发现MDD患者与Itpr2-/-小鼠具有高度一致的rsFC变化，尤其是与mPFC相关的网络。
图1：MDD患者与Itpr2-/-小鼠具有相似的rsFC改变
2.mPFC脑区星形胶质细胞介导抑郁相关网络的rsFC变化
通过光遗传学技术特异性激活mPFC脑区星形胶质细胞，rsfMRI结果显示激活星形胶质细胞诱导Itpr2-/-小鼠51%（78/153）的抑郁相关网络rsFC发生相反的变化，其中有67个rsFC在Itpr2-/-小鼠中降低但在激活星形胶质细胞后显著增加，说明激活mPFC星形胶质细胞可以显著缓解Itpr2敲除引起的抑郁相关网络rsFC改变。
图2：光激活mPFC星形胶质细胞增加抑郁相关网络的rsFC
3.星形胶质细胞通过激活mPFC -Str神经环路逆转rsFC变化并改善抑郁样行为
锰离子增强磁共振成像 （MEMRI）技术发现星形胶质细胞功能缺陷显著损害mPFC-Str神经环路的功能连接，而光遗传激活mPFC星形胶质细胞可显著增加Itpr2-/-小鼠mPFC-Str环路的rsFC。另外，光遗传直接激活mPFC-Str环路可逆转Itpr2-/-小鼠异常的rsFC变化并改善其抑郁样行为。
图3.光遗传激活mPFC-Str环路逆转rsFC变化并改善抑郁样行为
结论
本文通过星形胶质细胞特异性基因敲除小鼠结合抑郁症患者的神经影像学研究揭示MDD患者异常脑功能连接的细胞机制，星形胶质细胞功能障碍影响全脑范围的rsFC，尤其是与mPFC相关的神经网络，光遗传激活mPFC星形胶质细胞主要通过增加mPFC-Str环路的功能连接来改善小鼠的抑郁样行为，提示星形胶质细胞在改善抑郁症异常脑功能连接中的治疗潜力。
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