肝细胞癌(HCC)是临床常见的恶性肿瘤，发病机制尚未完全明确，其治疗手段也有限。目前肝癌的系统治疗可分为多激酶抑制剂和免疫治疗两大类，然而，由于激酶抑制剂的不良反应和免疫治疗的低应答率，迫切需要开发更有效的肝癌治疗方法。

肝脏是人体的主要代谢器官，而3-氧酸辅酶a转移酶1 (OXCT1)作为酮解的关键酶，在成人肝细胞中表达不足。据之前的研究发现，OXCT1在肝癌细胞中高表达，促进其在营养受限条件下的存活。此外，程序性肿瘤相关巨噬细胞(programmed tumor-associated macrophages,TAM) 在HCC肿瘤微环境中的发育对肿瘤的发生和生长均具有重要意义。然而，OXCT1在肿瘤免疫微环境(TIME)中的表达模式以及OXCT1在TAMs中的功能仍不清楚。
 

广东省人民医院廉哲雄教授及高平教授团队于2024年5月15日在Journal of Hepatology（IF：26.8）上发表了题为“Targeting OXCT1-mediated ketone metabolism reprograms macrophages to promote antitumor immunity via CD8+ T cells in hepatocellular carcinoma”的研究成果。

该研究通过mIHC多色病理分析发现抑制肿瘤相关巨噬细胞中OXCT1异常表达，可通过琥珀酸-H3K4me3-Arg1轴减少CD8+ T细胞的耗竭，从而抑制肝癌进程。佰诺全景为本项研究提供了全景病理检测试剂盒PPD520和PPD690  (Cat# 0004100100)。

通过研究机制发现，OXCT1高表达诱导TAMs中酮体代谢的副产物琥珀酸的积累，通过增加Arg1启动子中H3K4三甲基化（H3K4me3）水平促进Arg1转录。此外，Pimozide（匹莫扎特）作为OXCT1的抑制剂，抑制Arg1的表达以及TAM向肿瘤表型的极化，导致CD8+ T细胞耗竭减少，肿瘤生长减慢，而且巨噬细胞中OXCT1的高表达与HCC患者的低生存率呈正相关。据研究结果表明OXCT1在表观上抑制抗肿瘤免疫，提示在TAMs中抑制OXCT1活性是治疗肝癌的潜在新靶点。
 

为了验证上述结果，探索OXCT1在小鼠HCC中TAMs中的表达水平，再构建巨噬细胞特异性缺失OXCT1的小鼠模型。这些结果表明，敲除TAMs中的OXCT1可促进CD8+ T细胞的增殖，这意味着巨噬细胞OXCT1通过调节CD8+ T细胞促进HCC进展，并且流式细胞术数据进一步证实了这些结论。
 

综合全文，此研究强调了OXCT1在TAMs介导的免疫抑制及其对HCC进展的影响中的关键作用。通过阐明TAMs介导的免疫逃避的分子机制和抑制OXCT1在TAMs中的潜在治疗益处，该研究为开发增强抗肿瘤免疫反应和改善HCC治疗结果的新策略提供了有价值的见解。

参考文献：
Zhe-Xiong Lian, Ping Gao, Chu-Xu Zhu, et al. Targeting OXCT1-mediated ketone metabolism reprograms macrophages to promote antitumor immunity via CD8+ T cells in hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2024 May 15:S0168-8278 (24) 00342-8.