本文章来源于：TSS转化医学谱

双特异性抗体 (BsAb) 是具有两个结合位点的抗体，针对两种不同的抗原或同一抗原上的两个不同表位。双特异性抗体在临床上优于单克隆抗体（MoAb），在肿瘤免疫治疗以及甲型血友病、糖尿病、阿尔茨海默病和眼科疾病等其他疾病的治疗中具有广泛的应用。目前，全球已有数十种双特异性抗体获批，超过180种双特异性抗体处于临床前开发阶段，超过50种双特异性抗体已进入临床试验。

双特异性抗体如何发挥作用？
由于双特异性抗体具有两个针对不同抗原的结合位点或同时识别抗原的两个不同表位，因此它们的功能途径非常灵活。双特异性抗体有四种主要作用机制。

• ▶ 招募并激活免疫细胞，发挥杀伤作用
• ▶ 阻断双重信号通路
• ▶ 阻断免疫检查点
• ▶ 迫使蛋白质复合物缔合

免疫细胞的招募和激活
双特异性抗体的一个重要作用机制是激活免疫细胞。双特异性抗体有两个抗原结合臂，其中一个与目标抗原结合，另一个与效应细胞（常用 T 细胞和 NK 细胞）上的标记抗原结合，从而激活效应细胞并使其能够靶向和杀死肿瘤细胞。CD3目前是双特异性抗体开发的流行免疫细胞表面靶标，具有更强的激活和招募T细胞的能力。

这种双特异性抗体的设计重点是选择合理的抗体亲和力范围，以尽可能抑制Fc介导的效应功能，同时对肿瘤靶点具有更强的特异性。已上市的blinatumomab（靶向CD3×CD19）去除了Fc结构并降低了T细胞过度激活的风险。两种抗体均使用不具有完整 IgG 结构的单链抗体片段，从而降低了 CD3 亲和力。还选择了肿瘤特异性较高的CD19靶点，安全性相对较好。

blinatumomab 的作用机制
阻断双信号通路
肿瘤细胞的生长可以通过受体酪氨酸激酶（RTK）（包括 Her 家族成员或胰岛素样生长因子（IGF））来模拟或调节。因此，RTK 是肿瘤治疗的重要靶点。针对RTK的单靶点单克隆抗体已广泛应用于肿瘤治疗。然而，肿瘤细胞可以通过切换信号通路或通过HER家族成员本身或不同成员之间的同源或异源二聚化激活细胞内信号来经历免疫逃逸。因此，利用双特异性抗体药物同时干扰/阻断两条（或更多）RTK信号通路或其配体可以减少肿瘤细胞逃逸，提高治疗效果。

阻断免疫检查点
随着免疫治疗的发展不断进步，针对PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫检查点的单克隆药物已成为肿瘤治疗的重要工具，但免疫检查点单克隆药物的临床疗效仍然有限，且疗效不佳。患者患病率仍然较低。多项临床试验显示，免疫检查点单克隆抗体的联合疗法比单一疗法具有更强的治疗效果。因此，基于联合药物产生的协同效应，针对2种免疫细胞表面抗原的双特异性抗体药物已成为研究热点。

迫使蛋白质复合物缔合
双特异性抗体的两个抗原臂可以结合不同的抗原。可以制造双特异性抗体，结合两个特定的蛋白质分子，形成功能复合物，可以代替缺失的功能蛋白质发挥作用。

例如，Emicizumab (Hemlibra®) 是一种重组、人源化、双特异性单克隆抗体，通过桥接 FIXa 和 FX 来恢复缺失的活化因子 VIII (FVIII) 的功能，以促进血友病 A 患者的有效止血。

Emicizumab 的作用机制
双特异性抗体的临床优势
与传统抗体相比，BsAb 具有额外的特异性抗原结合位点，并已证明具有以下治疗优势。

• 1）介导免疫细胞对癌细胞发挥杀伤作用。
• 2）双重靶向免疫检查点，发挥独特或重叠的功能，有效预防耐药性。
• 3) 增强特异性、靶向性并降低脱靶毒性。双特异性抗体的两个抗原结合臂可以结合癌细胞表面的两种抗原，有效增强抗体对癌细胞的结合特异性和靶向性，减少脱靶副作用。
• 4）有效降低治疗费用。例如，与传统抗体相比，BiTE在组织穿透率、肿瘤细胞杀伤效率、脱靶率和临床适应症等方面都具有较强的竞争优势，临床优势显着。尤其是在剂量方面，由于BiTE的治疗效果可以达到常规抗体的100-1000倍，因此剂量可以低至原始剂量的1/2000，从而显着降低药物治疗的成本。与联合疗法相比，双特异性抗体的成本也远低于两种单一药物组合的成本。

全球批准的双特异性抗体
目前，全球批准的双特异性抗体有数十种，其中FDA批准的双特异性抗体有13种，包括blinatumomab、emicizumab、amivantamab、tebentafusp-tebn、faricimab-svoa、mosunetuzumab、Teclistamab、Glofitamab、Epcoritamab、Talquetamab、Elranatamab、Tarlatamab和泽诺库珠单抗（表 1）。

表 1. FDA 和 EMA 批准的双特异性抗体

未来发展
全球肿瘤学双特异性抗体市场预计将迅速扩张，到 2027 年销售额可能达到 37 亿美元。在血液癌症中，靶向 CD20xCD3 的双特异性抗体疗法预计将带来 CAR-T 细胞疗法和既定靶向疗法之外的重要新治疗选择适用于 B 细胞非霍奇金淋巴瘤和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者。在实体瘤中，针对不同 HER2 表位的扎尼达单抗可能使大量 HER2 阳性胃食管腺癌患者受益。

除了肿瘤的治疗之外，双特异性抗体疗法还是治疗炎症性疾病以及其他疾病类型的重要治疗方式。它们还具有多种其他作用模式，例如帮助大分子穿过血脑屏障并充当激活信号级联通路的辅助因子。我们期望这种创新的治疗方式未来将惠及更多患者。

References:
[1] Esfandiari et al., (2022). Bispecific antibodies in oncology. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/d41573-022-00040-2 
[2] Ma J, Mo Y, Tang M, Shen J, Qi Y, Zhao W, Huang Y, Xu Y, Qian C. Bispecific Antibodies: From Research to Clinical Application. Front Immunol. 2021 May 5;12:626616. doi: 10.3389/fimmu.2021.626616. PMID: 34025638; PMCID: PMC8131538