骨质疏松和甲状旁腺功能减退关键靶点PTH1R的结构功能及相关实验介绍
2025-04-09 来源:本站 点击次数:304甲状旁腺激素1型受体（parathyroid hormone 1 receptor，PTH1R）是甲状旁腺激素受体（PTHRs）成员之一，属于B类G蛋白偶联受体家族（GPCRs）。在人体内，PTH1R是分布最广、功能最为多样的受体，广泛存在于骨骼、肾脏、大脑、等多种组织中。PTH1R参与胚胎发育、机体代谢、钙磷稳态、肿瘤发生等多种生理过程。作为钙稳态的中心，PTH1R是骨质疏松症和甲状旁腺功能减退症的重要治疗靶点。
PTH1R结构与功能
PTH1R在钙稳态调节、骨骼发育和体内平衡的调节中起关键作用。甲状旁腺激素PTH和相关肽PTHrP是该受体的两种内源性配体。
PTH是调节血钙稳态的关键因子，是维持机体离子平衡及骨骼健康的核心分子。PTHrP是自分泌、旁分泌或内分泌因子，能够刺激癌细胞增殖、抑制凋亡，并促进与肿瘤相关的骨溶解。
两种内源性配体与PTH1R结合，能够激活多条下游信号通路，如Gαs/cAMP/PKA、Gαq/PLC/PKC、Gα12/13/RhoA/PLD及ERK-1/2/MAPK等通路，如下图所示。
PTH1R结构与功能
PTH1R在钙稳态调节、骨骼发育和体内平衡的调节中起关键作用。甲状旁腺激素PTH和相关肽PTHrP是该受体的两种内源性配体。
PTH是调节血钙稳态的关键因子，是维持机体离子平衡及骨骼健康的核心分子。PTHrP是自分泌、旁分泌或内分泌因子，能够刺激癌细胞增殖、抑制凋亡，并促进与肿瘤相关的骨溶解。
两种内源性配体与PTH1R结合，能够激活多条下游信号通路，如Gαs/cAMP/PKA、Gαq/PLC/PKC、Gα12/13/RhoA/PLD及ERK-1/2/MAPK等通路，如下图所示。
PTH1R介导的cAMP/PKA信号转导途径与骨组织中的合成代谢和肾脏钙磷代谢密切相关，而PLC/PKC途径则主要作用于肾脏，并受到cAMP/PKA负调节。PTH激活PTH1R遵循非经典GPCR途径，募集的β-arrestin能够激活细胞外ERK1/2、延长PTH1R处的cAMP信号转导，如下图所示。因此，PTH能够诱导cAMP持续激活，而PTHrP只诱导cAMP短暂激活，这为PTH1R配体肽开发提供了选择模式。
PTH1R相关药物研发
PTH1R广泛分布于体内，参与多种生理和病理过程。PTH和PTHrP的类似物已被开发用于治疗骨质疏松、甲状旁腺功能减退症等疾病。此外，肿瘤产生的PTHrP是引发癌症相关的高钙血症和恶病质的关键因素，它与体重减轻症状密切相关，并且常常是癌症患者的实际死亡原因。因此，调节PTH-PTHrP信号通路对于许多疾病的治疗至关重要。
特立帕肽（teriparatide）：
特立帕肽是人工合成的PTH活性片段，通过促进骨形成和减少骨吸收来增加骨密度，降低骨折风险，是一种用于治疗骨质疏松症的药物。
阿巴洛肽（abaloparatide）：
阿巴洛肽是PTHrP的合成肽类似物，能够增强Gs/cAMP信号和β-arrestin 募集，主要用于治疗骨折风险较高的绝经后妇女的骨质疏松症，通过模仿 PTHrP 的活性，可刺激骨骼形成、增加骨矿物质密度并降低脊柱和其他部位骨折的风险。
PCO371：
PCO371是一种新型口服活性小分子，可作为PTHR1的完全激动剂，能够为包括甲状旁腺功能减退症在内的PTH相关疾病提供一种新的治疗选择。
Eneboparatide：
Eneboparatide通过高亲和力结合PTHR1的特定构象，控制甲状旁腺功能减退的症状，同时保持肾功能和骨骼健康，但目前仍处于临床开发阶段。
格宁生物相关实验
PTH1R：β-Arrestin / Gs cAMP 检测
参考文献
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