血管系统是维持动物体内液体平衡和营养运输的重要网络，其功能异常与癌症、炎症、纤维化等多种疾病密切相关。然而，由于传统成像技术的局限性，对血管网络的完整性和复杂性的理解仍然存在空白。日本研究团队在《Nature Communications》发表的研究中，创新性地将组织透明化技术（CUBIC）与拓扑数据分析（TDA）、非均匀泊松过程模型（NHPP）相结合，构建了一套从三维成像到数学建模的完整分析框架。这一技术体系为血管生物学研究提供了全新的方法论范式，标志着血管系统研究从定性描述迈入定量解析的新阶段。

研究背景与技术挑战
血管系统的重要性
血管系统由血液和淋巴两大网络组成，是一个封闭的循环网络，而淋巴系统则是一个单向网络，主要负责运输淋巴液、胆固醇和免疫细胞。血管功能的异常与多种疾病密切相关，例如癌症中的血管生成、炎症中的血管渗漏以及纤维化中的淋巴管重塑。

技术创新与应用

使用NHPP分析脑血管

成像实验与结果分析

利用CUBIC技术对小鼠的多种器官（如脑、肺、胃、肠、肾等）进行了全器官级别的血管成像，并通过转基因小鼠实现了血液和淋巴血管的特异性标记。实验结果显示，CUBIC能够清晰呈现血管的三维结构，包括肝、胃和肠中的密集毛细血管网络，以及肾小球和小肠绒毛中的微血管分布。此外，通过TDA和NHPP的分析，研究者发现不同器官的血管网络具有独特的几何特征。

小鼠血管的全身和全器官3D成像

小鼠淋巴管的全器官3D成像

在肺纤维化模型中，研究者观察到淋巴管结构的显著改变。通过CUBIC成像和TDA分析，研究者发现纤维化肺中的淋巴管呈现出特定的几何特征，表明该技术能够捕捉病理条件下的血管变化。此外，在B16F10肺癌转移模型中，研究者发现肿瘤与淋巴管的共定位现象。实验结果显示，在肿瘤形成的早期阶段，淋巴管与肿瘤细胞并未共存，但在肿瘤发展到后期时，淋巴管与肿瘤的共定位显著增加。这一发现为理解癌症转移机制提供了新的视角。

计算训练评估3D图像

研究者进一步分析了肿瘤与淋巴管的相互作用。通过TDA和NHPP的结合分析，研究者发现肿瘤周围的淋巴管结构发生了显著变化，包括分支长度和半径的减小以及几何特征的重塑。这些变化可能与肿瘤诱导的炎症反应和血管渗漏有关。研究结果表明，CUBIC技术不仅能够量化转移性肿瘤的体积，还能通过分析淋巴管的时空变化，揭示肿瘤微环境中的血管重塑机制。

总结与展望
CUBIC技术与TDA、NHPP的结合，为血管结构的三维分析提供了一种全新的模态。这一方法不仅能够可视化全器官级别的血管网络，还能通过数学框架量化血管的几何特征和空间分布，为研究血管功能异常及相关疾病提供了强有力的工具。这一创新方法不仅填补了传统成像技术的空白，还为疾病机制的探索和治疗策略的开发提供了全新的视角。随着技术的进一步优化（如自动化信号分类和更高性能显微镜的开发），该方法有望在临床诊断和疾病研究中发挥更大作用。

Takahashi K, Abe K, Kubota SI, Fukatsu N, Morishita Y, Yoshimatsu Y, Hirakawa S, Kubota Y, Watabe T, Ehata S, Ueda HR, Shimamura T, Miyazono K. An analysis modality for vascular structures combining tissue-clearing technology and topological data analysis. Nat Commun. 2022 Sep 12;13(1):5239.

DOI:10.1038/s41467-022-32848-2.