生长分化因子-15（GDF-15）也被称为巨噬细胞抑制性细胞因子-1，属于转化生长因子-β(TGF-β)超家族，是一个25kDa的同源二聚体分泌蛋白，两条链通过二硫键链接。

作为一种应激诱导的细胞因子，GDF-15存在复杂的组织特异性调节，受多种炎症或应激相关蛋白（如IL-1β、IL-2、TNF-α、MCSF-1）的调控。正常生理条件下GDF-15的循环水平在200-1200 pg/ml的范围，但压力或者应激（肾衰竭、慢性肝病，癌症等）过程中也会被诱导表达，以维持细胞和组织的动态平衡，是机体内分泌的保护因子。

GDF-15主要在胎盘和前列腺中表达，在心脏、肾脏、肝脏、胰腺等组织中也观察到低表达。GDF-1可以作为心血管功能（急性冠状动脉综合征，心肌梗死，心衰等），肥胖，炎症生化标志物。

全能战士GDF-15
GDF-15是一种很有潜力的预后标志物，是多种癌症类型中最突出的过表达可溶性因子，在包括乳腺癌。结肠癌、胰腺癌等多种癌症组织中表达量都显著增加。GDF-15 被发现是区分胰腺癌和慢性胰腺炎、前列腺癌和良性增生等多种病症的潜在标志物。在食管癌中，GDF-15升高与肿瘤侵袭（p = 0.030）、淋巴结转移（P = 0.007）以及较短的无复发期 （p = 0.050） 和肿瘤特异性生存期 （p = 0.005） 呈正相关。且同一队列测试结果中GDF-15是最强的预测因子。

GDF-15还可以反应肿瘤负荷，在多变量分析中对临床结果也具有高度预测性。有研究表明GDF-15可能通过抑制T细胞刺激和树突状细胞激活细胞毒性T淋巴细胞来促进肿瘤细胞的免疫逃逸。

图1 GDF-15在不同生理/病理情况下的作用

肥胖相关标志物
GDF-15被称为“厌食激素”。GFRAL是GDF-15唯一的受体，属于胶质细胞源性神经营养因子家族α样受体，GDF-15和GFRAL是调节体重和能量消耗的潜在药物靶点，全长GFRAL主要存在于后脑-脑干后束核和孤束核区域的神经元中，对减少饮食和降低体重有重要作用。多项研究表明血清GDF-15水平与厌食症/恶病质之间直接相关。

GDF-15与GFRAL结合，在后脑募集受体酪氨酸激酶RET，形成异源二聚体复合物, 继而激活与GDNF信号传导一致的细胞内信号传导通路。GDF15–GFRAL–RET结合模型形成的信号在脑干投射至可能诱发条件味觉厌恶的臂旁核和弓状核，调节迷走交感神经系统活动，延迟胃排空，达到减少摄入、改善血糖和降低体重的作用。在超重/肥胖的青少年中，血浆GDF-15的浓度和肝脏脂肪相关，可以作为儿童非酒精性脂肪性肝病的生物标志物。

图2 GDF-15抑制摄食的机制

心脏代谢疾病标志物
GDF-15可以作为一种反应心血管功能和疾病的独立炎症生化标志物，通过GDF-15水平可以预测心血管疾病发病风险，其与糖尿病、动脉粥样硬化性心血管疾病、心衰的发病风险呈正相关，《心力衰竭生物标志物中国专家共识》中提到GDF-15可以作为心衰的潜在生物标志物用于预测心衰的发生、诊断、预后评估以及指导治疗。目前难以诊断的射血分数保留的心衰（HFpEF）患者占心衰人数的50%，GDF-15在HFpEF诊断鉴别、治疗检测和预后评估中都可以发挥重要作用。

图3 GDF-15水平随着心血管疾病的严重程度而增加。CDA：冠状动脉疾病；HF：心衰；ACS：急性冠状动脉综合征。

Kempf研究741名st段抬高型心肌梗死患者中，约72.7%的患者出现GDF-15水平≥1200 ng/L。在1年随访期间，GDF-15水平升高与死亡风险增加相关。GDF-15水平<1200、1200-1800和>1800 ng/L）患者1年死亡率分别为2.1%、5.0%和14.0%（P<0.001），是死亡率的独立预测因子，可以提供更多的预后信息。另一项研究中采集2081名急性胸痛和ST段压低或肌钙蛋白升高的患者的血样，以及来自 429 名明显健康个体的匹配队列，发现大约三分之二的患者的GDF-15水平高于正常上限（1200 ng/L）；三分之一的患者水平为>1800 ng/L。GDF-15是1年死亡风险的强有力标志物，预测 1年死亡率的最佳 GDF-15 水平为 1808 ng/L（敏感性，68.5%;特异性，68.8%）。

免疫调节
GDF-15 也是一种炎症和应激诱导的细胞因子，在组织损伤时通常会增加表达。在脓毒症的动物模型中GDF-15 的抗炎作用也很显著，GDF-15 敲除小鼠对脂多糖（LPS）的炎症反应增加，在心脏和肾脏组织中单核细胞趋化蛋白（MCP-1）、角质形成细胞趋化物 （KC）、IL-8、IL-6 和 TNF-α 的的表达增加，最终导致器官功能障碍。但在野生型和 GDF-15 过表达小鼠中，GDF-15 可保护心脏和肾脏组织免受过度炎症的影响，LPS 诱导的脓毒症不会影响器官。

图4 GDF-15具有保护组织免受炎症的能力

靶向GDF-15药物
因其与多种病症相关的多面性，目前研究GDF-15靶向药也涉及到多种适应症。

Ponsegromab单抗通过阻断GDF-15与GFRAL受体结合发挥治疗恶病质的作用，目前研究的适应症主要针对非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌、心衰等，已进入Ⅱ期临床。

CIN-109是一种GDF-19类似物，通过调节GDF15-GFRAL通路来调节食欲达到减肥治疗，目前已经完成了单剂量递增的 I 期研究。

AZD8853也是一款GDF-15单抗，在临床前研究中显示出对免疫治疗难治性肿瘤的潜力。在抗 PD-L1 难治性肿瘤模型中，用 AZD8853 治疗的小鼠展现出显著的抗肿瘤活性，正黑进行Ⅰ期临床评估。

GDF-15是一个具有多方面治疗潜力的靶点，其在促进健康和疾病治疗方面的应用前景广阔，正在成为药物开发领域的一个热点，相关药物的开发将为治疗多种疾病提供新的策略和希望。

S-RMab®单克隆抗体
斯达特的高灵敏特异性GDF-15配对兔单抗，发光平台上测试抗原灵敏度达标（≤100pg/ml），抗原稀释梯度较好（见下图），同时发光测试人血清高龄与中年人群测值区分度明显。为全球伙伴提供心血管疾病优质检测原料，为全球患者提供更准确、可靠的诊断原料服务。

产品信息


参考文献
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