肿瘤坏死因子超家族(TNFSF)的组成与结构及在病理过程中的作用
2025-04-27 来源:本站 点击次数:98肿瘤坏死因子超家族（Tumor Necrosis Factor Superfamily, TNFSF）是一类在生物学上具有广泛而重要作用的蛋白质家族。这类蛋白质主要由免疫细胞表达，并通过与其相应的受体结合，调节多种细胞功能，包括免疫反应、炎症反应、细胞增殖、分化、凋亡以及胚胎发生等。TNFSF在维持机体稳态和应对外界刺激中发挥着关键作用。
01 TNFSF的组成与结构
TNFSF是一类II型跨膜蛋白超家族，其成员在C末端均含有TNF同源结构域（TNF Homology Domain, THD）。这一结构域是TNFSF成员与受体结合的关键部位，它促使配体和受体形成三聚体复合物，从而有效激活细胞内信号通路。TNFSF成员的胞外区C端含有约150个氨基酸的同源序列，这些序列通过特定的折叠方式形成春卷样的空间结构，为与受体结合提供了基础。
TNFSF成员的促炎和诱导死亡活性。来源：NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY
肿瘤坏死因子超家族(TNFSF)分子具有典型的TNF同源结构域，主要作为非共价结合的同源三聚体起作用。TNF受体超家族(TNFRSF)分子在其配体结合胞外区域(胞外结构域)中含有不同数量的富含半胱氨酸的结构域。可溶性或膜表达的TNFSF分子（分别为sTNFSF和mTNFSF）可以通过将TNFRSF单体（例如TNFR2、CD40、OX40、B细胞活化因子受体(BAFFR)和NF-κB受体激活剂配体(RANK)）组织成三聚体或寡聚体结构来促进存活或炎症信号传导，从而允许募集称为TNFR相关因子（TRAF）的衔接分子，从而激活丝氨酸/苏氨酸激酶依赖性途径。
TNFSF分子可以通过将含有死亡结构域的TNFRSF单体（例如TNFR1、FAS和TNF相关的凋亡诱导配体受体(TRAILR)）组织成三聚体或寡聚体结构，从而募集含有死亡效应结构域（例如TNFR相关死亡结构域蛋白(TRADD)和FAS相关死亡结构域蛋白(FADD)）的衔接分子，从而激活半胱氨酸/天冬氨酸蛋白酶(caspases)，从而促进凋亡细胞死亡。BAX，BCL-2相关X蛋白；BID，BH3相互作用结构域死亡激动剂；IκBα，κB抑制剂；IKKα，IκB激酶α；MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；NIK，NF-κB诱导激酶；p50，NF-κB亚基p50；p100，NF-κB前体蛋白p100；RELA，转录因子p65。
目前，已经鉴定出19种TNFSF配体，它们分别是TNF-α、TNF-β（也称为LT-α）、CD40L、FasL、TRAIL、RANKL等。这些配体在结构上具有高度的相似性，但在功能上却各有侧重，通过与不同的受体结合，参与调节多种生物学过程。
共刺激TNFRSF形成的细胞间网络。来源：Immunity
许多共刺激TNFRSF成员在激活的T淋巴细胞中表达，其特异性配体在专业抗原呈递细胞（APC）、中性粒细胞、巨噬细胞或间质细胞中表达。膜锚定的表达模式限制了信号传递至细胞间接触，而一些配体或受体以可溶形式释放，可在全身发挥作用。
02 TNFSF与疾病的关系
TNFSF家族包含更多的成员，每个成员可能涉及多种功能和疾病。此外，由于不同成员可能具有相似或重叠的功能，它们在疾病中的作用可能相互关联。
上述信息仅提供了一些示例，用于说明TNFSF成员的多样性和它们在病理过程中的潜在作用。
TNFSF家族成员在肿瘤、自身免疫性疾病及炎症性疾病中扮演关键角色。TNF-α在多种肿瘤中异常表达，促进肿瘤生长、血管生成及侵袭转移，同时抑制细胞凋亡。TRAIL则因其能选择性诱导肿瘤细胞凋亡而备受关注，成为肿瘤治疗新靶点。此外，CD40L过度表达与多种自身免疫病相关，如红斑狼疮和类风湿性关节炎，可激活过强免疫反应，损伤组织。RANKL/RANK信号异常也关联骨质疏松。
TNFSF靶点及其在自身免疫和炎症中的治疗作用。来源：NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY
上图突出显示了免疫系统中（抗原呈递细胞（APC）、B细胞和T细胞）以及组织细胞（如上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、基质细胞、破骨细胞和神经元）之间的一些可能的相互作用。这些细胞可以通过肿瘤坏死因子超家族（TNFSF）和肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）分子之间的相互作用进行控制，从而产生典型的自身免疫和炎症性疾病的刺激或促炎活性。
TNFSF家族与人体的一些疾病。来源：Frontiers in immunology
展望
随着对TNFSF研究的深入，越来越多的TNFSF成员成为药物开发的重要靶点。针对TNFSF成员的药物已经在多种疾病的治疗中展现出良好的疗效和安全性。例如，针对RANKL的Denosumab生物类似药已获得国家药品监督管理局临床试验注册审评受理，用于治疗骨质疏松症。Denosumab能够特异性地结合RANKL，抑制破骨细胞的生成和活性，从而增加骨密度并降低骨折风险。此外，针对TNF-α、CD40L等TNFSF成员的抑制剂也在临床试验中展现出良好的疗效和安全性。例如，针对TNF-α的抑制剂已经广泛应用于类风湿性关节炎、炎症性肠病等多种炎症性疾病的治疗中。
TNFSF是细胞因子家族中一个多样化且功能丰富的群体。它们在维持机体稳态和免疫反应中发挥着关键作用。深入理解TNFSF成员的生物学特性和作用机制，对于开发新的治疗策略和改善相关疾病的治疗效果具有重要意义。
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