抑制剂CHIR-99021的作用机制及在干细胞与类器官研究中的作用
2025-05-14 来源:本站 点击次数:51
CHIR-99021（Laduviglusib）是一种高特异性的糖原合成酶激酶-3（GSK-3）抑制剂，因其在干细胞研究、细胞分化调控以及疾病研究等领域的广泛应用而备受关注。它通过抑制GSK-3的活性，激活Wnt/β-catenin信号通路，在细胞增殖、分化、自我更新等多个生物学过程中发挥关键作用。AbMole为全球科研客户提供高纯度、高生物活性的抑制剂、细胞因子、人源单抗、天然产物、荧光染料、多肽、靶点蛋白、化合物库、抗生素等科研试剂，全球大量文献专利引用。
一、作用机制
CHIR-99021（Laduviglusib，AbMole，M1692）的主要作用机制是通过抑制GSK-3的活性，进而影响Wnt/β-catenin信号通路[1]。在正常情况下，GSK-3是β-catenin破坏复合体的重要组成部分，负责β-catenin的磷酸化，使其被蛋白酶体降解[2]。而CHIR-99021（CT99021）能够阻止这一过程，使β-catenin在细胞质中积累并转移到细胞核内，与TCF/LEF家族的转录因子结合，激活Wnt靶基因的表达[3]。此外，CHIR-99021还能通过其他信号通路发挥作用，如调控TGF-β、Nodal和MAPK等信号通路。
CHIR-99021（Laduviglusib，AbMole，M1692）在干细胞研究中具有重要价值，它能够维持胚胎干细胞（ESCs）和诱导多能干细胞（iPSCs）的自我更新和多能性，通过增强Wnt/β-catenin信号通路，促进高质量、未分化细胞群体的形成。例如，在小鼠J1胚胎干细胞中，CHIR-99021与白血病抑制因子（LIF）联合使用，可维持细胞的集落形态和自我更新能力。此外，CHIR-99021还能诱导人胚胎干细胞向内胚层分化，并在肾脏和视网膜类器官的培养中发挥关键作用[5]。2014年，AbMole的两款抑制剂分别被西班牙国家心血管研究中心和美国哥伦比亚大学用于动物体内实验，相关科研成果发表于顶刊 Nature 和 Nature Medicine。
三、在细胞分化中的作用
CHIR-99021（CT99021，AbMole，M1692）在多种细胞分化过程中都显示出显著的调控作用。它能够促进间充质干细胞（MSCs）向不同谱系的转分化[6]，如肝细胞、神经细胞和心肌细胞。在骨髓基质细胞ST2中，CHIR-99021通过激活Wnt/β-catenin信号通路和自噬介导的Wnt信号通路，促进成骨细胞分化和矿化[7]。此外，CHIR-99021还能诱导人胚胎干细胞向心肌细胞分化。
四、用于相关疾病的研究
由于CHIR-99021（Laduviglusib，AbMole，M1692）在细胞生物学中的多种作用，它在疾病的研究中也显示出巨大的潜力。例如CHIR-99021在恶性肿瘤的研究中具有重大的应用潜力。它可以调节癌细胞的行为，通过影响Wnt信号通路来抑制肿瘤的生长[5]。
范例详解
1. Cell. 2024 Dec 26;187(26):7374-7393.e28. （IF = 45.5）
研究人员探究了背根神经节（DRG）的发育过程并构建了DRG的时空转录图谱，基于上述研究，实验人员还通过模拟体内的信号成功构建了DRG类器官。在DRG类器官的培养中，科研人员使用了由AbMole提供的CHIR-99021（M1692 ）。
癌症的免疫监测需要在主要组织相容性复合物 I 类（MHC-I）分子上呈递抗原肽，但目前MHC-I肽的提取方法仅限于体外研究或大量肿瘤裂解物，因此研究人员在小鼠 MHC-I 基因 （H2-K1） 中设计了一个诱导型亲和标签，并将该等位基因基因靶向KP小鼠模型。通过这种方式实现了从体内的肿瘤模型中精确分离出癌症相关的MHC-I肽。在构建基因编辑小鼠的过程中，实验人员使用了由AbMole提供的CHIR-99021（M1692）和PD0325901（M1763）以培养小鼠胚胎干细胞（ESC）。
参考文献及鸣谢
[1] RING D B, JOHNSON K W, HENRIKSEN E J, et al. Selective glycogen synthase kinase 3 inhibitors potentiate insulin activation of glucose transport and utilization in vitro and in vivo [J]. Diabetes, 2003, 52(3): 588-95.
[2] MATHURAM T L. GSK-3: An "Ace" Among Kinases [J]. Cancer biotherapy & radiopharmaceuticals, 2024, 39(9): 619-31.
[3] LAW S M, ZHENG J J. Premise and peril of Wnt signaling activation through GSK-3β inhibition [J]. iScience, 2022, 25(4): 104159.
[4] NUSSE R, CLEVERS H. Wnt/β-Catenin Signaling, Disease, and Emerging Therapeutic Modalities [J]. Cell, 2017, 169(6): 985-99.
[5] DESAI K, TIBURCIO P D B, WARNE A, et al. PD-L1 expression is mediated by microRNA processing, Wnt/β-catenin signaling, and chemotherapy in Wilms tumor [J]. bioRxiv : the preprint server for biology, 2024.
[6] GOVARTHANAN K, VIDYASEKAR P, GUPTA P K, et al. Glycogen synthase kinase 3β inhibitor- CHIR 99021 augments the differentiation potential of mesenchymal stem cells [J]. Cytotherapy, 2020, 22(2): 91-105.
[7] WANG B, KHAN S, WANG P, et al. A Highly Selective GSK-3β Inhibitor CHIR99021 Promotes Osteogenesis by Activating Canonical and Autophagy-Mediated Wnt Signaling [J]. Frontiers in endocrinology, 2022, 13: 926622.
[8] LU T, WANG M, ZHOU W, et al. Decoding transcriptional identity in developing human sensory neurons and organoid modeling [J]. Cell, 2024, 187(26): 7374-93.e28.
[9] JAEGER A M, STOPFER L E, AHN R, et al. Deciphering the immunopeptidome in vivo reveals new tumour antigens [J]. Nature, 2022, 607(7917): 149-55.
一、作用机制
CHIR-99021（Laduviglusib，AbMole，M1692）的主要作用机制是通过抑制GSK-3的活性，进而影响Wnt/β-catenin信号通路[1]。在正常情况下，GSK-3是β-catenin破坏复合体的重要组成部分，负责β-catenin的磷酸化，使其被蛋白酶体降解[2]。而CHIR-99021（CT99021）能够阻止这一过程，使β-catenin在细胞质中积累并转移到细胞核内，与TCF/LEF家族的转录因子结合，激活Wnt靶基因的表达[3]。此外，CHIR-99021还能通过其他信号通路发挥作用，如调控TGF-β、Nodal和MAPK等信号通路。
图1. Wnt Signaling in Cells[4]
二、在干细胞研究中的应用CHIR-99021（Laduviglusib，AbMole，M1692）在干细胞研究中具有重要价值，它能够维持胚胎干细胞（ESCs）和诱导多能干细胞（iPSCs）的自我更新和多能性，通过增强Wnt/β-catenin信号通路，促进高质量、未分化细胞群体的形成。例如，在小鼠J1胚胎干细胞中，CHIR-99021与白血病抑制因子（LIF）联合使用，可维持细胞的集落形态和自我更新能力。此外，CHIR-99021还能诱导人胚胎干细胞向内胚层分化，并在肾脏和视网膜类器官的培养中发挥关键作用[5]。2014年，AbMole的两款抑制剂分别被西班牙国家心血管研究中心和美国哥伦比亚大学用于动物体内实验，相关科研成果发表于顶刊 Nature 和 Nature Medicine。
三、在细胞分化中的作用
CHIR-99021（CT99021，AbMole，M1692）在多种细胞分化过程中都显示出显著的调控作用。它能够促进间充质干细胞（MSCs）向不同谱系的转分化[6]，如肝细胞、神经细胞和心肌细胞。在骨髓基质细胞ST2中，CHIR-99021通过激活Wnt/β-catenin信号通路和自噬介导的Wnt信号通路，促进成骨细胞分化和矿化[7]。此外，CHIR-99021还能诱导人胚胎干细胞向心肌细胞分化。
四、用于相关疾病的研究
由于CHIR-99021（Laduviglusib，AbMole，M1692）在细胞生物学中的多种作用，它在疾病的研究中也显示出巨大的潜力。例如CHIR-99021在恶性肿瘤的研究中具有重大的应用潜力。它可以调节癌细胞的行为，通过影响Wnt信号通路来抑制肿瘤的生长[5]。
范例详解
1. Cell. 2024 Dec 26;187(26):7374-7393.e28. （IF = 45.5）
研究人员探究了背根神经节（DRG）的发育过程并构建了DRG的时空转录图谱，基于上述研究，实验人员还通过模拟体内的信号成功构建了DRG类器官。在DRG类器官的培养中，科研人员使用了由AbMole提供的CHIR-99021（M1692 ）。
图2. 培养30天后的DRG类器官感觉神经元亚型的免疫荧光图像[8]。
2. Nature. 2022 Jul;607(7917):149-155. （IF = 50.5）癌症的免疫监测需要在主要组织相容性复合物 I 类（MHC-I）分子上呈递抗原肽，但目前MHC-I肽的提取方法仅限于体外研究或大量肿瘤裂解物，因此研究人员在小鼠 MHC-I 基因 （H2-K1） 中设计了一个诱导型亲和标签，并将该等位基因基因靶向KP小鼠模型。通过这种方式实现了从体内的肿瘤模型中精确分离出癌症相关的MHC-I肽。在构建基因编辑小鼠的过程中，实验人员使用了由AbMole提供的CHIR-99021（M1692）和PD0325901（M1763）以培养小鼠胚胎干细胞（ESC）。
图3. KP/Kb Strep 肺部肿瘤诱导8周后的多重免疫荧光染色[9]
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[1] RING D B, JOHNSON K W, HENRIKSEN E J, et al. Selective glycogen synthase kinase 3 inhibitors potentiate insulin activation of glucose transport and utilization in vitro and in vivo [J]. Diabetes, 2003, 52(3): 588-95.
[2] MATHURAM T L. GSK-3: An "Ace" Among Kinases [J]. Cancer biotherapy & radiopharmaceuticals, 2024, 39(9): 619-31.
[3] LAW S M, ZHENG J J. Premise and peril of Wnt signaling activation through GSK-3β inhibition [J]. iScience, 2022, 25(4): 104159.
[4] NUSSE R, CLEVERS H. Wnt/β-Catenin Signaling, Disease, and Emerging Therapeutic Modalities [J]. Cell, 2017, 169(6): 985-99.
[5] DESAI K, TIBURCIO P D B, WARNE A, et al. PD-L1 expression is mediated by microRNA processing, Wnt/β-catenin signaling, and chemotherapy in Wilms tumor [J]. bioRxiv : the preprint server for biology, 2024.
[6] GOVARTHANAN K, VIDYASEKAR P, GUPTA P K, et al. Glycogen synthase kinase 3β inhibitor- CHIR 99021 augments the differentiation potential of mesenchymal stem cells [J]. Cytotherapy, 2020, 22(2): 91-105.
[7] WANG B, KHAN S, WANG P, et al. A Highly Selective GSK-3β Inhibitor CHIR99021 Promotes Osteogenesis by Activating Canonical and Autophagy-Mediated Wnt Signaling [J]. Frontiers in endocrinology, 2022, 13: 926622.
[8] LU T, WANG M, ZHOU W, et al. Decoding transcriptional identity in developing human sensory neurons and organoid modeling [J]. Cell, 2024, 187(26): 7374-93.e28.
[9] JAEGER A M, STOPFER L E, AHN R, et al. Deciphering the immunopeptidome in vivo reveals new tumour antigens [J]. Nature, 2022, 607(7917): 149-55.
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