引言

肝脏去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）最初由Ashwell及其团队发现，因其能够迅速清除血液中末端为β-1,4链半乳糖的寡糖糖蛋白而被识别和定义。ASGPR的主要生理功能是介导血液中去唾液酸糖蛋白、脂蛋白等物质的清除，并与病毒性肝炎、肝硬化、肝癌等肝脏疾病的发生发展密切相关。ASGPR的发现及其临床应用为肝脏疾病的诊断和治疗提供了重要工具。

近年来，各国学者对ASGPR的研究取得了显著进展，进一步提升了其临床应用价值。

ASGPR的结构、基因与生理功能

结构
ASGPR，又称肝凝集素，是一种异源低聚物内吞受体，主要位于肝细胞窦状隙侧的质膜表面。ASGPR属于II型跨膜受体，包含四个功能区：胞质区、跨膜区、茎区和糖识别域（CRD）。CRD属于C型（钙依赖）凝集素超家族，能够特异性结合去唾液酸的非还原半乳糖残基和N-乙酰半乳糖胺，是ASGPR功能的核心部分。

基因
ASGPR可通过传统亲和层析法纯化。从兔肝中分离出40 kDa和48 kDa两种蛋白质（比例为2:1），而从大鼠肝脏中分离出42 kDa、49 kDa和54 kDa三种蛋白质（比例为8:1:1）。人肝细胞和肝癌细胞中仅分离出单一46 kDa的蛋白质。人HepG2细胞中存在两种ASGPR蛋白（H1和H2），其mRNA表达量相近，但翻译比例为主次形式（2～5:1）。H1亚基包含约40个氨基酸的N端胞质区、20个氨基酸的跨膜区、80个氨基酸的胞外茎区以及140个氨基酸的CRD。

生理功能
ASGPR在肝细胞质膜上大量表达，并具有快速内化能力，使其在清除血液中糖蛋白方面具有巨大潜力。ASGPR的天然配体包括去唾液酸血清类黏蛋白（ASOR）、去唾液酸铜蓝蛋白和去唾液酸运铁蛋白等。ASGPR通过识别半乳糖残基或N-乙酰半乳糖胺介导ASOR的清除，这一过程具有高度特异性。

ASGPR的所有亚基均参与配体结合功能。在H2亚基缺失的情况下，H1亚基虽能正常转运至细胞表面，但无法结合ASOR；而仅有H2亚基表达的ASGPR会被迅速降解，无法到达质膜。H1亚基的表达是H2亚基有效转运至细胞表面的前提。

ASGPR在肝脏疾病中的作用
ASGPR的数量和活性可反映肝细胞功能状态。在肝炎、酒精性肝病和肝癌等疾病中，ASGPR的数量和活性均受到损害。受体介导的内吞作用可能是毒性诱导肝损伤的新机制，适当的ASGPR功能对肝损伤具有保护作用。通过监测ASGPR的数量和活性变化，可预测术后肝功能代偿情况。例如，李勤涛等利用ASGPR及临床指标建立了肝储备功能定量评估系统。

1. 乙型病毒性肝炎
HBV颗粒能与HepG2细胞结合，而阻断ASGPR功能可显著抑制这一过程。HBV preS1相关的病毒膜结合位点与ASGPR结合，使病毒通过ASGPR进入肝细胞。preS1与ASGPR在细胞膜上的表达区域重叠，且表达水平呈显著正相关（Pearson相关系数为0.776，P＜0.0001），表明ASGPR可能是HBV进入宿主细胞的关键结合伴侣。此外，ASGPR与HBV抗体形成的复合物可诱发自身免疫反应，促进急性乙型肝炎向慢性转化，加重组织损伤。ASGPR H1亚基的CRD也是甲型肝炎病毒和马尔堡病毒的入侵位点。

2. 慢性酒精性肝病
酒精性肝损伤与ASGPR含量降低密切相关。酒精干预可损害ASGPR的内吞过程，降低配体结合、内化和降解能力。在乙醇饲养的大鼠肝细胞中，ASGPR的配体结合、内吞和降解作用减少45%～50%。慢性酒精干预还降低了ASGPR的mRNA水平，导致其数量显著减少，并增加肝细胞凋亡敏感性，最终发展为脂肪肝。

3. 原发性肝癌
组织微阵列技术检测显示，ASGPR在正常肝组织和不同分化程度的肝细胞癌（HCC）中的表达模式存在显著差异。高分化HCC的ASGPR表达水平与正常肝组织相似，而中低分化HCC的ASGPR表达水平显著降低。ASGPR在T细胞介导的肝损伤中具有保护作用，其缺乏会增强T细胞介导的肝炎敏感性。此外，ASGPR在血管性血友病和链球菌肺炎败血症中也有一定作用。

ASGPR的基因及药物靶向研究
ASGPR因其跨膜引入大分子的能力，成为肝细胞或肝癌细胞靶向治疗的首选目标。例如，乙酰半乳糖胺共轭的siRNA分子可特异性聚集在肝细胞中，验证了ASGPR的靶向性。Coulstock等将IFN-α融合至ASGPR特异性抗体上，合成的融合蛋白（mIFNα2-ASGPR dAb）显著增强了肝脏靶向性，减少了干扰素对血液和周边组织的暴露，提高了治疗的安全性和耐受性。Zhao等将蜂毒素与抗ASGPR的单链可变片段抗体结合，构建了重组免疫毒素，用于肝肿瘤细胞的靶向溶解。

此外，脂质鱼精蛋白DNA（LPDs）和靶向性阳离子纳米粒子系统（如PLGA-DOTAP-AF）等新型递送系统也被开发用于肝细胞靶向基因治疗。这些系统具有高效基因传送能力，为肝脏疾病的治疗提供了新途径。

ASGPR应用的前景与展望
ASGPR作为肝脏定向转移的最佳受体，为肝脏疾病的治疗、肝功能检测和基因定向表达提供了重要工具。ASGPR显影技术可用于评估肝功能，预测手术风险并制定治疗方案，但其显影剂在稳定性和组织通透性方面仍需改进。

尽管ASGPR靶向基因药物在肝脏疾病治疗中取得了突破性进展，但其复合物的制备仍存在大小和浓度等限制。随着生物技术的发展，这些问题有望逐步解决，ASGPR及其介导的基因和药物转移技术将具有广阔的应用前景。

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