研究背景与技术挑战
脑机接口技术的兴起
脑机接口技术通过在大脑皮层植入微电极，直接与中枢神经系统建立接口，以实现对神经元活动的实时调控。这一技术在恢复失明患者的视觉、治疗帕金森病、癫痫等疾病方面取得了显著进展。例如，通过在视觉皮层进行ICMS，研究人员成功地在盲人患者的大脑中诱导出光幻视，从而恢复了基本的视觉功能。然而，尽管在临床前研究中取得了令人鼓舞的结果，但在临床应用中，ICMS仍然面临诸多挑战。其中最为突出的问题之一是，长期植入的电极会导致局部神经元退化和结构重组，进而影响脑机接口设备的性能。

神经血管单元的重要性
神经血管单元（NVC）是大脑维持正常功能的关键机制之一。当神经元活动增加时，局部脑血流会迅速增加，以满足神经元的代谢需求。这一过程涉及多种细胞类型和分子信号通路的复杂相互作用。血管平滑肌细胞（VMC）是NVC的关键调节因子，其收缩和舒张直接控制着脑血流的变化。细胞内钙离子（Ca2+）水平是调节VMC收缩和舒张的关键因素。然而，目前对于ICMS如何影响NVC的具体机制尚不清楚。特别是高强度ICMS是否会导致神经血管单元失调，进而影响脑机接口的长期功能，这一问题亟待解决。

成像技术的挑战
为了深入研究ICMS对神经血管单元的影响，需要先进的成像技术来实时观察神经元活动和脑血流的变化。传统的成像方法，如功能性磁共振成像（fMRI）和正电子发射断层扫描（PET），虽然可以提供大脑活动的整体图像，但其空间和时间分辨率有限，难以捕捉到微小的神经血管变化。近年来，随着宽场成像（WFI）、激光散斑成像（LSI）和双光子显微镜（TPM）等新技术的发展，研究人员能够以更高的分辨率和灵敏度观察活体大脑中的神经元活动和血管变化。这些技术为研究ICMS对神经血管单元的影响提供了有力的工具。

技术创新与应用
多模态成像技术的融合
在这项研究中，研究人员采用了多种先进的成像技术，包括宽场成像（WFI）、激光散斑成像（LSI）和双光子显微镜（TPM），以全面研究ICMS对神经血管单元的影响。WFI可以实时观察神经元的钙离子活动，LSI可以测量局部脑血流的变化，而TPM则可以精确观察血管平滑肌细胞（VMC）中的钙离子信号和血管直径的变化。通过将这些技术相结合，研究人员能够在活体小鼠大脑中同时观察神经元活动和脑血流的变化，从而更全面地理解ICMS对神经血管单元的影响。

转基因小鼠模型的应用
为了更深入地研究ICMS对神经血管单元的影响，研究人员使用了多种转基因小鼠模型。这些小鼠模型在神经元或血管平滑肌细胞中表达了钙离子荧光指示剂，如GCaMP6和GCaMP8。这些荧光指示剂可以实时报告细胞内钙离子水平的变化，从而为研究人员提供了观察神经元活动和血管平滑肌细胞反应的窗口。通过使用这些转基因小鼠模型，研究人员能够更精确地研究ICMS对神经血管单元的影响，并揭示其潜在的分子机制。

神经血管单元的定量分析
在这项研究中，研究人员通过多种成像技术对神经血管单元进行了定量分析。他们测量了不同刺激强度下神经元活动和脑血流的变化，并分析了这些变化的空间和时间特征。通过将神经元活动和脑血流的变化进行对比，研究人员发现，在低刺激强度下，神经元活动和脑血流的变化具有较好的一致性；而在高刺激强度下，神经元活动和脑血流的变化则出现了明显的时空不匹配。这一发现为优化ICMS刺激参数提供了重要的依据。

成像实验与结果分析
实验设计与方法
研究人员在活体小鼠大脑中进行了ICMS实验，以研究其对神经血管单元的影响。他们使用了多种转基因小鼠模型，并结合了宽场成像（WFI）、激光散斑成像（LSI）和双光子显微镜（TPM）等成像技术。实验中，研究人员通过微电极向小鼠大脑皮层施加不同强度的电流刺激，并实时观察神经元活动和脑血流的变化。他们测量了神经元钙离子活动、脑血流指数（BFI）和血管平滑肌细胞（VMC）中的钙离子信号，以及血管直径的变化。

血管平滑肌细胞的钙离子信号
通过双光子显微镜（TPM）观察，研究人员发现血管平滑肌细胞（VMC）中的钙离子信号在ICMS刺激下发生了显著变化。在低刺激强度下，VMC中的钙离子信号与血管直径的变化具有较好的一致性；而在高刺激强度下，VMC中的钙离子信号出现延迟，且血管直径的变化也受到抑制。这一结果表明，高刺激强度的ICMS可能通过影响VMC中的钙离子信号，进而影响血管的舒张和收缩，导致神经血管单元的失调。

总结与展望
本研究通过多种先进的成像技术，深入探讨了ICMS对神经血管单元的影响，并揭示了其潜在的分子机制。研究结果表明，低刺激强度的ICMS可以较好地维持神经血管单元，而高刺激强度的ICMS则可能导致神经血管单元的失调。这一发现为优化ICMS刺激参数提供了重要的依据，也为脑机接口技术的进一步发展提供了新的思路。未来，研究人员可以进一步探索不同刺激参数对神经血管单元的长期影响，并开发出更加安全、有效的脑机接口设备。尽管本研究取得了一些重要的成果，但仍存在一些局限性。例如，研究仅在麻醉小鼠中进行，而麻醉可能会影响神经元活动和脑血流的变化。此外，研究仅关注了视觉皮层，而脑机接口技术还可以应用于其他大脑区域。未来的研究可以在清醒小鼠中进行，以更准确地评估ICMS对神经血管单元的影响。同时，研究人员还可以探索不同大脑区域对ICMS的反应差异，以及长期植入电极对神经血管单元的影响。通过这些研究，我们可以更好地理解ICMS对大脑功能的影响，为脑机接口技术的临床应用提供更有力的支持。随着技术的不断进步，我们相信脑机接口技术将在未来为更多患者带来希望。

论文信息
声明：本文仅用作学术目的。
Isis Yonza AK, Tao L, Zhang X, Postnov D, Kucharz K, Lind B, Asiminas A, Han A, Sonego V, Kim K, Cai C. Spatially and temporally mismatched blood flow and neuronal activity by high-intensity intracortical microstimulation. Brain Stimul. 2025 Apr 15;18(3):885-896.

DOI:10.1016/j.brs.2025.04.015.