仿生共递送协同放大铁死亡和细胞焦亡诱导肺癌消退和抗PD-L1免疫
2025-05-19 来源:本站 点击次数:118文献信息
北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所，核医学科，国家药监局放射性药物研究与评价重点实验室，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室的研究成果Targeted Positron Emission TomographyTracked Biomimetic Codelivery Synergistically Amplifies Ferroptosis and Pyroptosis forInducing Lung Cancer Regression and AntiPD-L1 Immunotherapy Efficacy（靶向正电子发射断层扫描跟踪的仿生共递送协同放大铁死亡和细胞焦亡诱导肺癌消退和抗PD-L1免疫治疗效果）在学术期刊《ACS Nano》上（IF=15.8）发表。平生公司的小动物PET/CT（型号：Super Nova）产品在论文中提供了重要的肿瘤小鼠PET/CT图像和定量分析。
该研究的通讯作者为北肿李囡主任医师、朱华研究员及中山医院汤步富大夫。第一作者为朱锦玉同学。
朱锦玉，周文媛，姚远，周欣，马晓琨，张宝慧，杨志，汤步富，朱华，李囡
文献背景
顺铂（CDDP）的化疗耐药性和全身毒性严重限制了其在治疗非小细胞肺癌（NSCLC）中的应用。在本文中，构建了I-124标记的癌症细胞膜仿生纳米囊泡，其负载了多菲林VI（PPVI）和CDDP（称为124I−P/C@CMLvs），以增强CDDP的敏感性和功效。124I-P/C@CMLvs的放射化学纯度（RCP）达到99%以上，并在体外保持了可靠的稳定性。I-124的微正电子发射断层扫描（Micro-PET）成像定量显示了124I-P/C@CMLvs在体内的分布和特异性同源肿瘤靶向能力，具有卓越的诊断性能，有利于动态监测对NSCLC的疗效。负载PPVI显著增强了非小细胞肺癌对CDDP治疗的敏感性，并在体外和体内发挥了协同抗肿瘤作用，这是通过PPVI促进p53去泛素化和刺激活性氧（ROS）的产生，引发GPX4信号介导的铁下垂扩增与NLRP3/GSDMD/SCaspase-1轴介导的焦亡之间的相互作用来实现的。124I−P/C@CMLvs也显著刺激了肿瘤组织中包括树突状细胞、CD8+T细胞和CD4+T细胞在内的免疫细胞的浸润（P<0.05）。124I-P/C@CMLvs和抗PD-L1治疗的联合进一步协同促进了NSCLC的消退。总之，124I-P/C@CMLvs为提高CDDP敏感性和实现NSCLC诊断、治疗和监测一体化的挑战提供了一种转型解决方案。
实验方法
活体Micro PET/CT成像
用0.5%碘化钾（KI）溶液喂养荷瘤小鼠3天，以防止游离I-124在甲状腺中的积聚影响成像结果。然后通过尾静脉给荷瘤小鼠注射4.81 MBq的124I-P/C@CMLvs。在异氟烷麻醉下，分别在2、6、24、48、72、96和120小时进行Micro-PET/CT成像，并进行10分钟的静态扫描。使用Avatar 3.0软件重建成像结果，描绘ROI和感兴趣体积（VOI），并量化SUV。使用以下公式3计算VOI中每个肿瘤的放射性摄取量为SUVmax：
使用微型PET/CT（平生医疗科技有限公司）对小鼠进行微型PET/CT成像研究。
124I-P/C@CMLvs发挥体内精确成像和靶向抗癌治疗优势
由于P/C@CMLvs的体外抗癌作用和相应机制得到了阐明，作者进一步转向验证其在体内的诊断和治疗价值。作者使用LLC衍生的CMs制备了相应的载药CMLvs，并用I-124对其进行了放射性标记。在通过尾静脉注射4.81 MBq的124I-P/C@Lvs或124I-P/C@CMLvs后，LLC荷瘤小鼠在不同时间点（2、6、24、48、72、96和120小时）接受了微PET/CT成像（图6A）。根据感兴趣区域（ROI）的描绘和量化以及最大标准化摄取值（SUVmax）的计算，确定每个区域对示踪剂的摄取。结果表明，124I-P/C@Lvs和124I-P/C/CMLvs在早期主要积聚在心脏和肝脏中，肌肉对它们的摄取较低（图6B，C）。124I−P/C@CMLvs在肿瘤中逐渐积累，并在注射后24小时显示最高摄取，SUVmax值为1.92±0.14（图6D）。值得注意的是，随着时间的推移，由于代谢和清晰度，每个区域的SUVmax逐渐降低，而肿瘤清除率远低于其他器官，注射后72小时，SUVmax仍保持1.20±0.05，显示更好的保留效果。相比之下，肿瘤区域124I-P/C@Lvs的SUVmax在早期（注射后6小时）略有增加后逐渐降低，在所有时间点均显著低于124I-P/C/CMLvs。上述结果表明，与124I-P/C@Lvs相比，在CMs融合下，124I-P/C/@CMLvs的肿瘤特异性靶向和积累能力得到了有效增强，而124I-P/C@Lvs在肿瘤中的早期摄取可能是由于增强的渗透和保留（EPR）效应。肿瘤与肌肉比率（TMR）用于表征PET成像中的肿瘤信噪比，并评估示踪剂的肿瘤诊断效率指数。如图6E所示，LLC肿瘤中124I-P/C@CMLvs的TMR随时间显著增加，远高于124I-P/C@Lvs，且随着时间的推移，差异变得更加显著。直到72小时后，124I-P/C@CMLvs在肿瘤内仍具有高TMR（TMR>30）。
图6 124I-P/C@CMLvs（A）PET图像的卓越成像性能和肿瘤诊断效率证实了124I-P/C@CMLv在携带LLC的小鼠模型中随时间推移的靶向性能和定位诊断价值。（B，C）不同时间点荷LLC小鼠器官中124I-P/C@CMLvs（B）和124I-P/C~Lvs（C）的SUVmax。（D）不同时间点肿瘤中124I-P/C@Lvs和124I-P/C~CMLvs的SUVmax。（E） 在注射后的每个点上，124I−P/C@Lvs和124I−着P/C@CMLvs的TMR。（F）PET图像确定了不同时间点携带LLC和Hepa1-6肿瘤的124I-P/C@CMLvs在小鼠的同源靶向特征和定位诊断价值。
文献结论
综上所述，本研究验证了124I-P/C@CMLvs作为非小细胞肺癌核医学诊断和治疗的特异性集成纳米平台，具有优异的体内成像灵敏度、高信噪比、特异性定量肿瘤靶向积累和增强的治疗敏感性，有利于非小细胞癌的准确诊断、治疗监测和个体化精准医学。通过促进ROS积累和诱导p53去泛素化与CDDP协同作用，放大GPX4信号介导的铁下垂和NLRP3/GSDMD/Capase1轴介导的焦亡，负载的PPVI也为CDDP的临床应用提供了一种有效的潜在致敏途径，为克服或避免耐药性提供了光明的前景。此外，124I-P/C@CMLvs增强抗肿瘤免疫反应及其与ICIs治疗的联合应用为多克隆抗体的制备提供了可靠的理论依据和思路。
使用设备
Super Nova® Micro PET/CT（III 代外观图）