文献速递：顶刊CNS神经领域研究新进展7月（中）
2025-07-24 来源:本站 点击次数:175小编汇总了2025年7月在Nature、Science、Cell 三大国际顶刊上发表的神经科学领域的研究论文，欢迎阅览！想
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- AD患者来源的高分子量tau蛋白损害海马神经元簇状放电
- 多巴胺编码深度网络教学信号以塑造个体学习轨迹
- 猕猴前额叶皮层单神经元投射谱
- 血清素转运蛋白通过调控肿瘤内血清素轴抑制抗肿瘤免疫
- 猕猴屏状核单细胞空间转录组图谱及全脑连接特征
- 亚细胞分辨率下的小鼠全身外周神经高速成像图谱
- 异质性蓝斑神经元调控觉醒与探索行为
- 海马多巴胺D1-D2信号通路调控趋近-回避行为决策
- 纹状体支持快速学习而非记忆提取
- 穹窿下器官是调控行为的肠道来源T细胞聚集核团
- 肠道炎症促进菌群特异性CD4 T细胞介导的神经炎症
- AD中类淋巴系统功能障碍的批判性评估
- 基于单细胞转录组耦合模式筛选的人类神经元亚型编程
- 小胶质细胞替换术阻止小鼠和人类小胶质细胞病变进程
- 纹状体多巴胺传递的离散时空编码机制
1、阿尔茨海默病患者来源的高分子量tau蛋白损害海马神经元簇状放电
2025年7月10日，美国，德国，英国，瑞士，印度的学者在Cell期刊上联合发表了题名为“Alzheimer’s disease patient-derived high-molecular-weight tau impairs bursting in hippocampal neurons”的研究论文。
该研究揭示了tau蛋白积累导致阿尔茨海默病（AD）认知障碍的细胞机制。通过小鼠模型体内电生理记录发现，tau（独立于β-淀粉样蛋白）会选择性损害海马CA1神经元的复杂簇状放电——这一支撑学习记忆的关键电活动模式。这种损伤伴随与放电模式相关的网络活动异常（如θ节律和高频涟漪波），并同步于CaV2.3钙通道表达的减少。研究进一步从AD患者脑组织中分离出可溶性高分子量（HMW）tau，证实其是抑制簇状放电的关键tau亚型，纳摩尔浓度即可引发效应。
该发现不仅阐明了tau依赖型认知衰退的细胞基础，更指出细胞内罕见的HMW tau可作为潜在治疗靶点，为AD治疗策略提供了新方向。
DOI：10.1016/j.cell.2025.04.006
2、多巴胺编码深度网络教学信号以塑造个体学习轨迹
2025年7月10日，英国及中国的学者在Cell期刊上联合发表了题名为“Dopamine encodes deep network teaching signals for individual learning trajectories”的研究论文。
研究阐明了纹状体多巴胺在个体长期学习中的核心作用。通过纵向监测和操控小鼠学习决策任务时的背侧纹状体多巴胺信号，发现尽管不同个体的学习轨迹存在显著差异（表现为策略序列的多样性），但早期策略能系统性预测数周后的策略。多巴胺信号动态反映个体策略转变，并选择性编码特定刺激-选择关联。光遗传学操控可特异性更新这些关联，其效果不同于单纯奖励机制。研究提出深度神经网络模型，通过异质性教学信号（各自更新部分网络权重）完美复现实验结果，数学分析进一步揭示了学习多样性背后的系统性固定点规律。
该工作不仅揭示了多巴胺调控长期学习的生物学机制，还为理解个体化学习轨迹提供了普适性计算框架。
DOI： 10.1016/j.cell.2025.05.025
3、猕猴前额叶皮层单神经元投射谱揭示精细轴突靶向与分支模式
2025年7月10日，中国科学院脑智卓越中心严军、徐春、沈志明研究员团队以及华中科技大学苏州脑空间信息研究院的杨孝全教授团队在Cell期刊上联合发表了题名为“Single-neuron projectomes of macaque prefrontal cortex reveal refined axon targeting and arborization”的研究论文。
研究通过全脑单神经元投射谱分析，揭示了灵长类前额叶（PFC）皮层高级认知功能的神经环路基础。团队重建了2,231个猕猴PFC神经元投射谱，鉴定出32种基于投射模式的亚型（包括皮层内、锥体束和皮层-丘脑神经元）。这些亚型不仅胞体在PFC内呈特定拓扑分布，其轴突靶向区域也呈现精确的亚区特异性斑块状终末分支，研究据此推断了各亚型功能。进一步分析发现PFC内部存在亚域连接网络和大量局部轴突。与小鼠相比，猕猴PFC神经元在靶区域虽保持相似的终末分支拓扑梯度，但表现出更高的靶向特异性、更少的侧支投射以及更小的脑尺寸标准化分支范围。
该研究首次系统绘制灵长类单神经元投射图谱，为理解复杂脑功能提供了关键结构基础。
DOI：10.1016/j.cell.2025.06.005
4、血清素转运蛋白通过调控肿瘤内血清素轴抑制抗肿瘤免疫
2025年7月10日，美国学者在Cell期刊上发表了题名为“Serotonin transporter inhibits antitumor immunity through regulating the intratumoral serotonin axis”的研究论文。
研究发现脑及外周组织血清素调控关键分子——血清素转运蛋白（SERT）在肿瘤浸润CD8 T细胞中特异性诱导表达。通过多种小鼠同源肿瘤模型和人源肿瘤异种移植模型证实，使用临床常用抗抑郁药（SSRIs）抑制SERT可显著抑制肿瘤生长并增强T细胞抗肿瘤免疫。值得注意的是，SSRIs与PD-1阻断疗法具有显著协同效应，临床数据也显示多种癌症中SERT的肿瘤内表达与患者生存率呈负相关。机制研究表明，SERT通过耗竭CD8 T细胞自分泌的肿瘤内血清素，发挥抑制T细胞活化的负反馈调节作用。
该研究不仅揭示了肿瘤微环境血清素轴的重要免疫调节功能，更将SERT定义为新型免疫检查点，为SSRIs作为肿瘤免疫治疗新策略提供了理论依据。
DOI：10.1016/j.cell.2025.04.032
5、猕猴屏状核单细胞空间转录组图谱及全脑连接特征
2025年7月10日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心和上海脑科学与类脑研究中心沈志明研究员团队、法国国家卫生与医学研究院干细胞与脑研究所Henry Kennedy研究员团队、临港实验室魏武研究员团队、华大生命科学研究院刘龙奇研究员团队、腾讯生命科学实验室姚建华研究员团队在Cell期刊上联合发表了题名为“Single-cell spatial transcriptome atlas and whole-brain connectivity of the macaque claustrum”的研究论文。
研究通过227,750个猕猴屏状核单细胞核RNA测序，首次系统解析了该脑区的分子细胞架构，鉴定出48种转录组定义的细胞类型，其中谷氨酸能神经元与岛叶深层神经元高度相似。结合67个皮层和7个皮层下区域的逆行示踪实验，揭示了屏状核四个功能分区内逆行标记神经元的分布规律。全脑连接组与空间转录组联合分析表明，这些分区通过特定的谷氨酸能（而非GABA能）细胞类型组合，偏好性连接不同功能脑区且呈现显著同侧优势。研究发现腹侧与背侧屏状核中猕猴特异的谷氨酸能神经元分别选择性共投射至功能相关的脑区组合（内嗅皮层-海马 vs 运动皮层-壳核）。
该研究为阐明屏状核多样化功能的神经基础提供了重要依据。
DOI： 10.1016/j.cell.2025.02.037
6、亚细胞分辨率下的小鼠全身外周神经高速成像图谱
2025年7月10日，中国科学技术大学合肥微尺度物质科学国家研究中心和生命科学与医学部毕国强教授团队、刘北明教授团队，联合合肥综合性国家科学中心人工智能研究院和中国科学院深圳先进技术研究院团队在Cell期刊上联合发表了题名为“High-speed mapping of whole-mouse peripheral nerves at subcellular resolution”的研究论文。
研究突破了外周神经系统全尺度成像的技术瓶颈，开发出高速块面体积成像系统，结合优化的全身透明化流程，首次在40小时内完成成年小鼠全身微米级分辨率成像。在Thy1-EGFP转基因小鼠中，三维重建显示脊髓感觉与运动神经纤维在腹侧和背侧神经分支中具有截然不同的形态特征。通过免疫标记实现交感神经全身定位，揭示其在四肢肌肉、骨骼及内脏器官中的特征性血管周分布模式。病毒示踪技术首次解析迷走神经单纤维水平的精细架构，发现其向各器官投射的意外路径。
该技术为系统研究生理和疾病状态下不同系统间的细胞级互作提供了全新工具，填补了外周神经全尺度连接组研究的空白。
DOI： 10.1016/j.cell.2025.06.011
7、异质性蓝斑神经元调控觉醒与探索行为
2025年5月7日，美国学者在Nature期刊上发表了题名为“Heterogeneous pericoerulear neurons tune arousal and exploratory behaviours”的研究论文。
作为脑内去甲肾上腺素主要来源，蓝斑（LC）调控觉醒、回避和应激反应。本研究首次系统鉴定蓝斑树突区存在接收远程输入的异质性GABA能神经元群，通过调节LC放电模式控制全局觉醒及相关行为。通过病毒示踪构建蓝斑周解剖图谱，结合单细胞RNA测序与空间转录组技术，分子水平定义了LC去甲肾上腺素能神经元和周边细胞类型。在行为学小鼠模型中采用多模态神经环路研究方法，揭示不同神经元亚型通过功能分工调控觉醒-回避状态。
该研究建立了LC/peri-LC神经元分子-细胞-功能异质性的完整框架，为理解觉醒、动机及精神疾病的神经生物学基础提供了新范式。
DOI：10.1038/s41586-025-08952-w
8、海马多巴胺D1-D2信号通路调控趋近-回避行为决策
本研究解析了多巴胺系统调控海马情绪决策的神经机制。通过分子标记技术，首次在雄性小鼠腹侧海马鉴别出表达D1/D2受体的多巴胺敏感神经元群，发现其在不同海马亚区呈现特异性分布模式。在神经元富集的腹侧下托区，D1和D2神经元虽均在焦虑探索中被激活，但分别编码环境探查和行为选择的不同信息，最终介导相反的趋近-回避行为反应。实验证实该区域多巴胺能传导对两类神经元存在差异化调控。
这些发现表明，腹侧海马多巴胺动态通过门控D1/D2神经元活动，在环境不确定性下调控探索行为，为理解情绪状态的神经计算机制提供了新视角。
DOI：10.1038/s41586-025-08957-5
9、纹状体支持快速学习而非记忆提取
2025年5月7日，美国学者在Nature期刊上发表了题名为“Striatum supports fast learning but not memory recall”的研究论文。
本研究揭示了纹状体在感觉-运动关联学习中的特异性功能。通过训练小鼠建立视觉皮层激活线索与前肢取食的关联任务，发现纹状体神经元同时编码感觉线索和运动结果。实验显示，光遗传抑制纹状体活动会立即阻断学习过程，阻止试次间的表现提升，但对已巩固的短时（1小时内）或长时（数天）记忆的提取没有影响。这表明纹状体对实时学习至关重要，其通过试次间的快速可塑性驱动其他脑区的改变，而这些下游脑区才是记忆存储和提取的关键位点。
该研究明确了纹状体在行为学习中的动态作用机制，为理解运动记忆的神经基础提供了新见解。
DOI：10.1038/s41586-025-08969-1
10、穹窿下器官是调控行为的肠道来源T细胞聚集核团
本研究首次揭示大脑穹窿下器官(SFO)是αβ T细胞在稳态脑组织中的特异性聚集区。通过无偏转录组分析，发现这些血管外T细胞与脑膜T细胞存在显著差异：高表达组织驻留蛋白CXCR6并大量分泌IFNγ，这些特性对其在脑内滞留及行为调控至关重要。这些T细胞由肠道微生物组在外周启动，从白色脂肪和胃肠道迁移至大脑，其数量可受肠道菌群或脂肪组织组成的调控。
研究表明，SFO聚集的CD4 T细胞通过分泌IFNγ，在脂肪-脑轴和肠-脑轴的双重调控下维持中枢神经系统稳态，为理解免疫-神经互作机制开辟了新视角。
DOI：10.1038/s41586-025-09050-7
11、肠道炎症促进菌群特异性CD4 T细胞介导的神经炎症
研究揭示了肠道菌群失调导致中枢神经系统炎症的新机制。在调节性T细胞功能缺失情况下，识别肠道分节丝状菌的T细胞可同时诱发肠道和中枢神经系统炎症。研究发现，肠道炎症环境中失调的共生菌特异性CD4 T细胞能够突破血脑屏障，并通过分子模拟机制被中枢神经系统内宿主蛋白抗原重新激活，进而大量产生GM-CSF、IFNγ和IL-17A等促炎因子。这些浸润的Tcomm细胞通过IL-23R依赖的致脑炎程序和不依赖IL-23R的GM-CSF产生途径，激活小胶质细胞并引发神经损伤。
该研究阐明了肠道菌群失调如何通过"肠-脑轴"导致神经炎症的细胞和分子机制，为理解肠道炎症与神经系统疾病的关联提供了新思路。
DOI：10.1038/s41586-025-09120-w
12、阿尔茨海默病中类淋巴系统功能障碍的批判性评估
本文对类淋巴系统功能障碍在阿尔茨海默病(AD)中的作用进行了系统性批判评估。尽管现有研究（主要基于临床相关数据和动物实验）表明类淋巴系统可能参与AD病理过程，但其在人类AD中的因果作用尚未明确。综述指出，当前临床评估类淋巴功能的方法仅能捕捉血管液体动力学的部分特征，而缺乏能够直接测量人脑类淋巴交换的临床适用成像技术，这严重阻碍了对AD人群类淋巴功能障碍的准确评估。这一技术空白同时限制了针对类淋巴系统的AD治疗方法的开发与效果评价。
该综述强调，需要开发更精确的人类类淋巴功能检测手段，才能最终确定其在AD中的确切作用机制和治疗潜力。
DOI：10.1126/science.adv8269
13、基于单细胞转录组耦合模式筛选的人类神经元亚型编程
本研究建立了人类神经元亚型体外编程的新范式。通过将转录因子过表达与发育信号通路调控相结合，并采用大规模单细胞转录组筛选（分析70万个细胞），系统绘制了多能干细胞分化的神经元亚型图谱。研究发现，在转录因子诱导前对神经祖细胞进行模式化预处理，可显著扩展神经元多样性，使其获得更接近原生组织的基因调控网络。该研究不仅提供了480种形态发生素信号调节的全面筛选数据，更揭示了兴奋性与抑制性神经元沿神经管发育轴向的特异性分布规律。
这一方法为人类细胞亚型编程及神经命运决定机制研究提供了新策略。
DOI：10.1126/science.adn6121
14、小胶质细胞替换术阻止小鼠和人类小胶质细胞病变进程
研究针对CSF1R相关小胶质细胞病变（CAMP/ALSP）这一致命性神经退行性疾病，开发了突破性治疗方案。研究者首先构建携带人类热点突变的小鼠模型，通过骨髓移植介导的小胶质细胞替换术（Mr BMT），成功用正常小胶质细胞替代缺陷细胞并缓解病理症状。进一步发现传统骨髓移植（tBMT）在CSF1R缺陷背景下同样能高效完成小胶质细胞替换。临床转化研究中，8例接受tBMT治疗的患者在24个月随访期内实现疾病进程完全停滞。
该研究首次证实小胶质细胞替换术可通过纠正致病突变阻断疾病进程，为这类难治性神经退行性疾病提供了根治性治疗策略。
DOI：10.1126/science.adr1015
15、纹状体多巴胺传递的离散时空编码机制
本研究揭示了纹状体多巴胺能传递的精细调控机制。通过双光子成像和电生理技术，发现间接通路棘状投射神经元上多巴胺释放呈现高度空间特异性——稀疏激活的释放位点仅触发局部树突域的D2受体响应。研究首次证实，D2受体下游存在两套并行但时空特性迥异的信号系统：膜局限的Gβγ信号快速作用于局部微域，而经典的第二信使通路则介导更持久的全局响应。
这种多尺度信号解码机制使纹状体神经元能够精确解析多巴胺信号的时空模式，为理解基底节依赖行为的精细调控提供了亚细胞水平的新见解。
DOI：10.1126/science.adp9833