双光子成像追踪血管退化，揭示脑疾病干预新靶点
2025-08-01 来源:本站 点击次数:218这项研究由北京脑科学与类脑研究所戈鹉平团队完成，核心成员包括高晓飞博士、陈行军博士和博士研究生叶梦。成果以《Reduction of neuronal activity mediated by blood-vessel regression in the adult brain》为题，于2025年7月发表在国际顶级期刊《自然・通讯》（Nature Communications）上。研究整合了遗传学、光学成像和跨物种验证等多学科技术，为脑血管可塑性研究开辟了新方向。
重要发现
01血管退化的动态过程与成像技术突破
研究团队利用纵向活体成像技术对转基因小鼠脑皮质进行长达6个月的追踪。通过静脉注射FITC-葡聚糖标记血流，结合双光子显微镜实时观测，发现约0.34%/周的微血管会发生永久性功能丧失。
血流阻塞后，血管退化分为三个阶段：
血流中断：约75%的阻塞血管在1周内恢复血流，其余则永久闭塞。
细胞级联反应：内皮细胞率先退缩（CD31标记），周细胞（NG2DsRed标记）随后迁移或凋亡，最终胶质终足（GFAP-GFP标记）脱离。
通过层粘连蛋白（laminin）和胶原蛋白IV（collagenIV）染色，在鼠、猴、人脑组织中均鉴定出三类退化血管：
T1型（70-80%）：无胞体的线状结构。
T2/T3型：含周细胞胞体。
高分辨率全脑扫描显示退化血管广泛分布于海马（密度最高）、皮质、丘脑等区域，且长度随物种增大（鼠22.4μmvs人39.4μm）。
03血管退化如何抑制神经元活动为量化血管退化对神经元的影响，团队构建血管内皮细胞特异性Tak1基因敲除小鼠（Cdh5-CreER::Tak1），诱导血管加速退化。通过双光子钙成像观测清醒小鼠皮质神经元：
Tak1敲除后神经元活动频率下降49%（2.83→1.43次/分钟）。
线粒体电镜显示突触内嵴结构紊乱，代谢组学检测到TCA循环关键分子（丙酮酸、α-酮戊二酸）及谷氨酸显著减少。
创新与亮点
01技术突破：长时程活体成像揭示未知动态
首次实现成年大脑血管数月级追踪：结合转基因标记（Cdh5-CreER::Ai6::NG2DsRedBAC）和双光子显微镜，突破传统静态观察局限，捕捉血管退化全流程。
跨尺度成像整合：从微米级细胞事件（如周细胞迁移）到全脑血管分布（组织透明化技术），构建首张退化血管三维图谱。
02机制革新：挑战“鬼血管”传统认知修正退化血管成分理论：证实90%退化结构保留周细胞，推翻“仅存基底膜”的经典观点。
建立神经血管单元解体时序：血流阻塞→内皮细胞消失→周细胞迁移/死亡→胶质终足脱离，为干预提供靶点。
03临床价值：链接血管退化与脑疾病
揭示衰老相关认知下降新机制：血管退化增加神经元-毛细血管距离，导致能量危机（线粒体功能障碍）及谷氨酸能突触抑制。
提出阿尔茨海默症潜在干预路径：退化血管密度随年龄增长，靶向延缓退化或可维持神经元功能。
总结与展望
本研究通过创新成像技术首次揭示成年大脑血管自发退化的动态规律及其对神经元活动的抑制作用，确立了神经血管单元中"血管退化-代谢障碍-神经元抑制"的因果链条。
未来工作需进一步探索：
血管退化是否直接驱动神经退行性疾病；
如何通过调控VEGF等分子延缓退化进程；
开发无创人脑血管动态监测技术。
该成果为理解脑衰老、阿尔茨海默症等疾病的血管机制开辟了新视角，也为神经血管保护策略提供了科学依据。
论文信息声明：本文仅用作学术目的。
Gao X, Chen XJ, Ye M, Li JL, Lu N, Yao D, Ci B, Chen F, Zheng L, Yi Y, Zhang S, Bi Z, Gao X, Yue Y, Li T, Lin J, Shi YC, Shi K, Propson NE, Huang Y, Poinsatte K, Zhang Z, Bosco DB, Yang SB, Adams RH, Lindner V, Huang F, Wu LJ, Zheng H, Hippenmeyer S, Stowe AM, Peng B, Margeta M, Guo Q, Wang X, Liu Q, Körbelin J, Trepel M, Lu H, Cai G, Zhou BO, Shen B, Lu YM, Sun W, Jia JM, Han F, Zhao H, Bachoo RM, Ge WP. Reduction of neuronal activity mediated by blood-vessel regression in the adult brain. Nat Commun. 2025 Jul 1;16(1):5840.
DOI:10.1038/s41467-025-60308-0.