免疫与癌症治疗的关键靶点CXCR4的结构功能及相关实验介绍
2025-06-11 来源:本站 点击次数:389CXCR4（CXC chemokine receptor 4，CXCR4）是一种趋化因子受体，属于A类G蛋白偶联受体家族，在多种组织和器官上广泛表达，参与调节免疫系统、炎症反应和造血过程。CXCR4也在多种血液系统恶性肿瘤和实体瘤中高表达，能够促进肿瘤细胞迁移、侵袭和骨髓归巢。CXCR4与其内源性配体CXCL12结合，参与多种生理和病理过程，由于其在多种疾病中的重要作用，CXCR4受体已成为临床研究的热点，涉及领域包括癌症转移、造血干细胞移植、心血管疾病、免疫疾病等。
CXCR4受体结构与功能
CXCR4受体由352个氨基酸组成，编码基因位于染色体2q21。趋化因子CXCL12是CXCR4的唯一内源性配体，属于CXC趋化因子家族成员，分子量约为8kD。CXCR4与其配体CXCL12特异性结合，可激活下游信号转导通路，进而调节细胞存活、增殖、迁移和粘附等生物学行为，具体如下图所示。
CXCR4受体结构与功能
CXCR4受体由352个氨基酸组成，编码基因位于染色体2q21。趋化因子CXCL12是CXCR4的唯一内源性配体，属于CXC趋化因子家族成员，分子量约为8kD。CXCR4与其配体CXCL12特异性结合，可激活下游信号转导通路，进而调节细胞存活、增殖、迁移和粘附等生物学行为，具体如下图所示。
由于CXCR4属于GPCR家族，可以激活G蛋白，进而触发ERK MAPK、PLC和PI3K-PKB/Akt通路。此外，CXCR4可以独立于G蛋白激活某些通路，如Wnt-β-catenin通路和STAT通路。
CXCR4结合配体CXCL12，在介导免疫及炎症反应、诱导血管生成、调控造血、肿瘤侵袭转移等多种生理和病理过程中发挥重要作用。现有研究表明，CXCR4与超过23种癌症相关，且能够促进血管生成、细胞的转移、生长及存活。此外，CXCR4还参与HIV病毒感染的过程。这些生物学功能使得CXCR4靶向药物成为肿瘤、造血干细胞动员及HIV等疾病治疗的重要手段。
CXCR4相关药物研发
作为典型的GPCR之一，CXCR4在介导肿瘤定向迁移、侵袭和转移中发挥着关键的作用，多种针对CXCR4的药物在临床治疗中展现了巨大的潜力，这些药物为肿瘤免疫治疗开辟了新的发展方向。
下图为靶向CXCR4的药物作用原理。
AB：药物可阻断CXCR4活性，通过消除CXCR4诱导的化疗耐药性，显著增强其他药物的疗效。
C：药物可阻止CXCR4激活和信号转导，可阻断CXCR4与配体的结合。一些药物也可靶向参与CXCR4信号转导的蛋白质，例如 BTK 抑制剂。
CXCR4结合配体CXCL12，在介导免疫及炎症反应、诱导血管生成、调控造血、肿瘤侵袭转移等多种生理和病理过程中发挥重要作用。现有研究表明，CXCR4与超过23种癌症相关，且能够促进血管生成、细胞的转移、生长及存活。此外，CXCR4还参与HIV病毒感染的过程。这些生物学功能使得CXCR4靶向药物成为肿瘤、造血干细胞动员及HIV等疾病治疗的重要手段。
CXCR4相关药物研发
作为典型的GPCR之一，CXCR4在介导肿瘤定向迁移、侵袭和转移中发挥着关键的作用，多种针对CXCR4的药物在临床治疗中展现了巨大的潜力，这些药物为肿瘤免疫治疗开辟了新的发展方向。
下图为靶向CXCR4的药物作用原理。
AB：药物可阻断CXCR4活性，通过消除CXCR4诱导的化疗耐药性，显著增强其他药物的疗效。
C：药物可阻止CXCR4激活和信号转导，可阻断CXCR4与配体的结合。一些药物也可靶向参与CXCR4信号转导的蛋白质，例如 BTK 抑制剂。
靶向CXCR4的治疗方法有多种，包括靶向CXCR4的化学拮抗剂，靶向CXCR4的单克隆抗体，BTK抑制剂等。具体如下图所示。
Plerixafor（AMD3100）：
Plerixafor是一种CXC R4化学拮抗剂，通过与CXCR4结合，从而阻止CXCL12对CXCR4的激活。临床研究表明，Plerixafor与化疗联合使用时，可以提高缓解率。
Ulocuplumab（BMS-936564）：
Ulocuplumab是一种靶向CXCR4的人IgG4单克隆抗体，由Bristol Myers Squibb公司研发，作用是阻止CXCL12与CXCR4的结合，并激活CXCR4。
PF-06747143：
PF-06747143是另外一种靶向CXCR4的抗体，是一种具有CXCR4拮抗剂特性的IgG1单克隆抗体，与CXCR4的结合可阻止CXCR4被CXCL12激活。
Ibrutinib:
Ibrutinib是一种靶向CXCR4信号通路的化合物抑制剂，是BTK抑制剂（BTK对于CXCR4的信号转导是必需的）。BTK被活化的G蛋白激活，通过抑制BTK，Ibrutinib可以阻断CXCR4的信号转导，从而抑制CXCL12诱导的PKB/Akt和MAPK的活化。
格宁生物相关实验
参考文献
Plerixafor是一种CXC R4化学拮抗剂，通过与CXCR4结合，从而阻止CXCL12对CXCR4的激活。临床研究表明，Plerixafor与化疗联合使用时，可以提高缓解率。
Ulocuplumab（BMS-936564）：
Ulocuplumab是一种靶向CXCR4的人IgG4单克隆抗体，由Bristol Myers Squibb公司研发，作用是阻止CXCL12与CXCR4的结合，并激活CXCR4。
PF-06747143：
PF-06747143是另外一种靶向CXCR4的抗体，是一种具有CXCR4拮抗剂特性的IgG1单克隆抗体，与CXCR4的结合可阻止CXCR4被CXCL12激活。
Ibrutinib:
Ibrutinib是一种靶向CXCR4信号通路的化合物抑制剂，是BTK抑制剂（BTK对于CXCR4的信号转导是必需的）。BTK被活化的G蛋白激活，通过抑制BTK，Ibrutinib可以阻断CXCR4的信号转导，从而抑制CXCL12诱导的PKB/Akt和MAPK的活化。
格宁生物相关实验
参考文献
- Korbecki J, Bosiacki M, Kupnicka P, Barczak K, Chlubek D, Baranowska-Bosiacka I. CXCR4 as a therapeutic target in acute myeloid leukemia. Leukemia. 2024 Nov;38(11):2303-2317. doi: 10.1038/s41375-024-02326-3. Epub 2024 Sep 11. PMID: 39261603.
- Korbecki J, Bosiacki M, Kupnicka P, Barczak K, Chlubek D, Baranowska-Bosiacka I. CXCR4 as a therapeutic target in acute myeloid leukemia. Leukemia. 2024 Nov;38(11):2303-2317. doi: 10.1038/s41375-024-02326-3. Epub 2024 Sep 11. PMID: 39261603.
- Wescott MP, Kufareva I, Paes C, Goodman JR, Thaker Y, Puffer BA, Berdougo E, Rucker JB, Handel TM, Doranz BJ. Signal transmission through the CXC chemokine receptor 4 (CXCR4) transmembrane helices. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Aug 30;113(35):9928-33. doi: 10.1073/pnas.1601278113. Epub 2016 Aug 19. PMID: 27543332; PMCID: PMC5024644.
- De Paepe B, Schröder JM, Martin JJ, Racz GZ, De Bleecker JL. Localization of the alpha-chemokine SDF-1 and its receptor CXCR4 in idiopathic inflammatory myopathies. Neuromuscul Disord. 2004 Apr;14(4):265-73. doi: 10.1016/j.nmd.2004.01.001. PMID: 15019705.
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